含有羟氢可待酮和烯丙羟吗啡酮的药物制剂制造技术

本发明专利技术是关于一种含有用于治疗疼痛的羟氢可待酮及纳洛酮的贮存稳定性药物制剂，其特征在于活性化合物是以持续、稳定及独立的方式自该制剂释放。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含有羟氢可待酮(oxycodone)及纳洛酮(naloxone)的贮存稳定的药物制剂。治疗癌症、风湿病及关节炎等疾病造成的严重疼痛是治疗这些疾病的核心。肿瘤患者所感受到的疼痛范围包括骨膜及骨头本身的疼痛，以及内脏痛与软组织痛。所有这类疼痛使得患者日常生活难以忍受且经常导致抑郁状态。因此，可让病人生活质量持续改善成功的疼痛治疗，与综合疗法(此疗法是针对该疾病的实际病因加以治疗)的成功同等重要。有关成功疼痛治疗的重要性，世界卫生组织(WHO)已经开发出治疗肿瘤疼痛患者的四步骤模式。此模式在日常操作上已经证明是有效的，且可延伸至患有慢性疼痛的患者、或患有癌症以外的疾病所造成的疼痛类型的患者。根据疼痛的强度、性质及位置，此疗法过程中可区分出四步骤，且直到所使用的疼痛缓解药物的效果不再足够，则需要下一步骤(Ebell.H.J.；Bayer A.(Ed.)Die Schmerzbehandlung von Tmuorpatienten，Thieme1994(Supportive Maβnahmen in der Onkologie，Band 3)和Zech，D.；Grond，S.；Lynch，J.；Hertel，D.；Lehmann，K.Validation of World Health OrganisationGuidelines for Cancer Pain Reliefa 10-year prospective study，Pain(1995)，63，65-76)。根据WHO的这种四步骤模式，类鸦片(opioid)止痛剂在治疗疼痛上扮演着核心角色。除了代表这种药学活性药剂原型的吗啡之外，类鸦片止痛剂也包括羟氢可待酮、二氢吗啡酮(hydromorphone)、二烟酰吗啡(nicomorphine)、二氢可待因(dihydrocodeine)、海洛因(diamorphine)、阿片金碱(papaveretum)、可待因、乙基吗啡、苯基哌啶及其衍生物；美沙酮(methadone)、右丙氧芬(dextropropoxyphene)、叔丁啡(buprenorphine)、喷他佐辛(pentazocine)、痛立定(tilidine)、曲马多(tramadol)及二氢可待因酮(hydrocodone)。WHO的ATC分类法(解剖学治疗化学分类法)指明一药学活性药物是否代表一类鸦片止痛剂。类鸦片止痛剂的显著疼痛缓解作用是由于模拟内源性、吗啡样作用物质(内源性阿片样物质)的作用所致，该内源性吗啡样作用物质的生理学功能在于控制疼痛刺激的接收与处理。类鸦片抑制疼痛刺激的扩散。除了立即压抑脊髓内由类鸦片所引起的神经元兴奋性讯息传导作用之外，一种自脑杆发射至脊髓的神经途径活化作用也有关联。此活化作用导致脊髓内的疼痛扩散现象受到抑制。再者，类鸦片限制丘脑接收疼痛，并通过对边缘系统(limbic sytem)发生作用而影响情感性疼痛的评价。类鸦片受体可于体内不同位置发现。肠与脑的受体对通过类鸦片的疼痛治疗尤其重要，特别是当这些受体被占据而导致不同副作用时。若类鸦片止痛剂以高亲合性结合至类鸦片受体、且诱使疼痛的接收受到强烈抑制，则该类鸦片止痛剂视为强效的激动剂。以高亲合力与类鸦片受体结合但不引起疼痛接收减少从而拮抗类阿片激动剂的物质被设计为拮抗剂。根据结合行为及所诱发的活性，类鸦片可分类为单纯激动剂、混合型激动剂/拮抗剂、及单纯拮抗剂。举例而言，单纯拮抗剂包括例如纳曲酮(naltrexone)、纳洛酮(naloxone)、纳美芬(nalmefene)、烯丙吗啡(nalorphine)、环丁甲羟氢吗啡(nalbuphine)、纳洛酮爱新(naloxoneazinen)、甲基纳曲酮(methylnaltrexone)、凯迪赛新(ketylcyclazocine)、若宾纳芬明(norbbinaltorphimine)、纳屈吲哚(naltrindol)、6-β-纳龙头(naloxol)及6-β-纳淬头(naltrexol)(Forth W.，；Henschler，D.；Rummel W.；Starke，K.Allgemeineund Spezielle Pharmakologie und Toxikologie，7.Auflage，1996，SpetrumAkademischer Verlag，Heidelberg Berlin Oxford)。由于其良好的止痛功效，羟氢可待酮、痛立定、叔丁啡及喷他佐辛等化合物早已以治疗疼痛的药物形式而使用。例如Oxigesic(其中羟氢可待因是止痛活性的化合物)及Valoron(其中痛立定是止痛活性的化合物)等药物已经证实对治疗疼痛有效。然而，使用类鸦片止痛剂治疗疼痛可能一并伴随着不理想的副作用。故长期使用类鸦片止痛剂可导致心理及生理依赖性。特别是受疼痛所苦的患者对于类鸦片止痛剂的生理依赖性会导致耐药性的发展，这意味着伴随着长期摄入药物，患者为了要获得疼痛缓解，则渐渐提高疼痛缓解药物的剂量。类鸦片止痛剂令人心情愉快的作用经常造成疼痛缓解药物的滥用。药物滥用及心理依赖性是常见现象，尤其发生在青少年之间。这些危险性的影响尤其是由强效止痛能力的物质引起的，影响范围由不理想的习惯到完全发展为成瘾。但是这些物质是合法地使用于医疗用途上，且药物中不能没有这些物质。除了上述缺点之外，使用类鸦片止痛剂治疗疼痛通常也会导致下列不理想的副作用例如顽固性便秘、呼吸压抑(breath depression)、呕吐及镇静。比较不常观察到是，迫切需要喝水或无法喝水。已经完成各种尝试来对抗上瘾过程发生于疼痛治疗中的其他副作用。可利用例如传统治疗等方法造成这类尝试。就药物成瘾而言，可尝试药物停止疗法；就顽固性便秘而言，可施用通泻剂。其他尝试通过施用对抗该类鸦片止痛剂的拮抗剂，其目的在于将上瘾和习惯养成倾向以及其他副作用减少至最低。这类拮抗剂可以是纳曲酮或纳洛酮。目前有关如何施用上述活性化合物而能避免不理想的习惯养成及依赖性，或甚至成瘾已经有许多建议与教导。美国专利US 3,773,955及3,966,940建议，当肠胃外给药时，为了预防依赖性增进作用例如心情愉快等，将止痛剂与纳曲酮组合制剂。至今尚无法避免顽固性便秘等副作用。为了限制经口用药形式的肠胃外滥用，美国专利US 4,457,933建议将吗啡与纳曲酮于特定剂量范围内组合。该专利也没有提及如何避免顽固性便秘等副作用。同样为了避免滥用，美国专利US 4,582,835描述一种不是肠胃外施用或舌下施用的制剂，其含有叔丁啡与纳曲酮的组合。德国专利申请DE 0 352 361 A1涉及通过口服类鸦片止痛剂与拮抗剂治疗疼痛治疗过程中的顽固性便秘，该拮抗剂是纳曲酮或纳洛酮的前药形式。避免类鸦片止痛剂的滥用并非该申请案的重点。德国专利申请DE 43 25 465 A1也涉及利用含有类鸦片止痛剂与拮抗剂的制剂治疗疼痛治疗过程中的顽固性便秘。该案揭示的技术特征为拮抗剂(可以是烯丙烃吗啡酮)的剂量一定要比类鸦片止痛剂(优选吗啡)的剂量更高。这是为了确保拮抗剂可表现抗顽固性便秘的功效，但不降低激动剂的止痛活性。避免类鸦片止痛剂的滥用并非该申请案的重点。为了要避免疼痛治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有羟氢可待酮和纳洛酮的贮存稳定的药物制剂，其特征在于活性化合物是以持续、稳定并且独立的方式从该制剂中释放。

【技术特征摘要】
DE 2002-4-5 10215131.8;DE 2002-4-5 10215067.21.一种含有羟氢可待酮和纳洛酮的贮存稳定的药物制剂，其特征在于活性化合物是以持续、稳定并且独立的方式从该制剂中释放。2.权利要求1所述的制剂，其特征在于羟氢可待酮和/或纳洛酮以可药用和同等活性衍生物的形式存在，该衍生物例如游离碱、盐类等。3.权利要求2所述的制剂，其特征在于羟氢可待酮和/或纳洛酮以它们的盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、酒石酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐的形式存在。4.上述权利要求中任意一项所述的制剂，其特征在于羟氢可待酮的量超过纳洛酮的单位剂量。5.上述权利要求中任意一项所述的制剂，其特征在于纳洛酮的剂量为1至50mg。6.上述权利要求中任意一项所述的制剂，其特征在于羟氢可待酮的剂量为10至150mg，优选10至80mg。7.上述权利要求中任意一项所述的制剂，其特征在于羟氢可待酮与纳洛酮的重量比范围最大为25∶1，优选最大为20∶1、15∶1，特别优选5∶1、4∶1、3∶1、2∶1或1∶1。8.上述权利要求中任意一项所述的制剂，其特征在于该制剂含有实质上非可膨胀性且非腐蚀性的扩散基质。9.权利要求所述8的制剂，其特征在于该扩散基质至少含有乙基纤维素和至少一种脂肪醇作为实质上影响活性化合物释放行为的组分。10.权利要求8或9所述的制剂，其特征在于该制剂不含有相关部分(relevant parts)的碱和/或水可膨胀的物质，尤其是丙烯酸和/或羟烷基纤维素衍生物。11.上述权利要求中任意一项所述的制剂，其特征在于该制剂含有普通填充物和添加物，尤其是润滑剂、流动剂和增塑剂等。12.权利要求11所述的制剂，其特征在于该制剂含有硬脂酸镁、硬脂酸钙和/或月桂酸钙和/或脂肪酸作为润滑剂，优选硬脂酸。13.权利要求11所述的制剂，其特征在于该制剂含有高度分散的硅石，优选Aerosil，滑石粉、玉米淀粉、氧化镁及硬脂酸镁和/或硬脂酸钙作为流动剂。14.一种贮存稳定的药物制剂，该制剂在实质上非可膨胀性扩散基质中含有羟氢可待酮及纳洛酮，其特征在于，该基质的实质性释放特征受到乙基纤维素及至少一种脂肪醇影响，且该制剂所含羟氢可待酮与纳洛酮的重量比范围最大为25∶1，优选最大为20∶1、15∶1，特别优选5∶1、4∶1、3∶1、2∶1或1∶1。15.权利要求14所述的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：比安卡布罗格曼，西尔克米劳，克里斯托弗斯皮茨利，
申请(专利权)人：欧洲凯尔蒂克公司，
类型：发明
国别省市：LU[卢森堡]