【技术实现步骤摘要】
含磷化合物及其应用的制作方法
技术介绍
雷帕霉素(rapamycin)是由吸水性链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的大环内酯抗生素。其与FK506结合蛋白，FKBP12以高亲和力结合形成雷帕霉素FKBP复合物。据报道它们相互作用的Kd值低至200pM。雷帕霉素FKBP复合物与大细胞蛋白，FRAP，以高亲和力结合形成三聚体，[FKBP:雷帕霉素]:[FRAP]复合物。在此复合物中，雷帕霉素可被看作为连接FKB和FRAP的二聚因子或转接子。复合物的形成与雷帕霉素的多种生物活性有关。雷帕霉素是一种有效的免疫抑制剂，在临床上用于防止移植器官的排斥反应。雷帕霉素和/或其类似物，CCI799(Wyeth)和SDZ Rad(“RAD001”，Novartis)是有前景的药物，可用于治疗某些癌症，用于免疫抑制和/或用于帮助降低介入性心脏治疗后再狭窄的几率。雷帕霉素还显示了作为抗真菌剂的活性，在实验性变应性脑脊髓炎模型(多发性硬化模型)、在非特异性关节炎模型(风湿性关节炎)、在抑制IgE样抗体的形成中均有活性，还可用于治疗或预防红斑狼疮、肺炎、胰岛素依赖型...
【技术保护点】
下述通式的化合物及其药学上可接受的衍生物，＊＊＊其中Ａ是－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ↑［２］－，或不存在；Ｑ不存在或（如果Ａ是－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ↑［２］－）Ｑ可以是－Ｖ－、－ＯＶ－、－ＳＶ－或－ＮＲ↑［２］Ｖ－ ，这里Ｖ是脂肪族、杂脂肪族、芳基或杂芳基部分，这样Ｊ通过Ａ或ＶＡ、ＯＶＡ、ＳＶＡ或ＮＲ↑［２］ＶＡ与环己烷环直接相连；＊＊＊Ｋ是Ｏ或Ｓ；各次出现的Ｙ独立是－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ↑［２］－，或是连接Ｒ↑［５］部分与Ｐ的 化学键；各次出现的Ｒ↑［２］和Ｒ↑［５］独立...
【技术特征摘要】
US 2002-2-1 60/353,252;US 2002-11-15 60/426,928;US1.下述通式的化合物及其药学上可接受的衍生物， 其中A是-O-、-S-或-NR2-，或不存在；Q不存在或(如果A是-O-、-S-或-NR2-)Q可以是-V-、-OV-、-SV-或-NR2V-，这里V是脂肪族、杂脂肪族、芳基或杂芳基部分，这样J通过A或VA、OVA、SVA或NR2VA与环己烷环直接相连； 或 K是O或S；各次出现的Y独立是-O-、-S-、-NR2-，或是连接R5部分与P的化学键；各次出现的R2和R5独立是脂肪族、杂脂肪族、芳基或杂芳基部分，或是H；以及各次出现的R6独立是R5、-PK(YR5)(YR5)、-SO2(YR5)或-C(O)(YR5)；只要与P直接相连的任何R2、R5或R6部分不是H；其中两个R2、R5和/或R6部分可通过化学键相互连接形成环；各次出现的G独立是-O-、-S-、-NR2-、(M)x或是连接R6部分与P的化学键；各次出现的M独立是取代或未取代的亚甲基部分，任何M-M’部分可以是饱和的或不饱和的；各次出现的x独立是0-6的整数；其中前述的各脂肪族和杂脂肪族部分独立是直链或支链的，环形或非环形的，取代或未取代的，各芳基、杂芳基、酰基、芳酰基或杂芳酰基部分独立是取代或未取代的；条件是JQA-不是(HO)2(P＝O)O-；(MeO)2(P＝O)O-；(R2Y)(Me)(P＝O)O-，这里(R2Y)包含免疫原性载体物质，检测器载体物质或固体基质，或(HO)2(P＝O)-W-O-(或这样的包含(HO)2(P＝O)-W-O-雷帕霉素衍生物的去甲基或还原类似物，这里W包含取代或未取代的杂环，该杂环包含 其独立存在或与六元芳环稠和，其中U是取代或未取代的氨基、O、S、SO或SO2；或前述任一化合物的盐。2.下述通式的化合物及其药学上可接受的衍生物， 其中A是-O-、-S-或-NR2-或不存在； 或 K是O或S；各次出现的Y独立是-O-、-S-、-NR2-，或是连接R5部分与P的化学键；各次出现的R2和R5独立是脂肪族、杂脂肪族、芳基或杂芳基部分，或是H；以及各次出现的R6独立是R5、-PK(YR5)(YR5)、-SO2(YR5)或-C(O)(YR5)；只要与P直接相连的任何R2、R5或R6部分不是H；其中两个R2、R5和/或R6部分可通过化学键相互连接形成环；各次出现的G独立是-O-、-S-、-NR2-、(M)x或是连接R6部分与P的化学键；各次出现的M独立是取代或未取代的亚甲基部分，任何M-M’部分可以是饱和的或不饱和的；各次出现的x独立是0-6的整数；其中前述的各脂肪族和杂脂肪族部分独立是直链或支链的，环形或非环形的，取代或未取代的，各芳基、杂芳基、酰基、芳酰基或杂芳酰基部分独立是取代或未取代的；条件是(a)J-A-不是(HO)2(P＝O)O-或(MeO)2(P＝O)O-；和(b)如果JA-是(R2Y)(Me)(P＝O)O-，那么(R2Y)不是免疫原性载体物质、检测器载体物质或固体基质。3.下述通式的化合物及其药学上可接受的衍生物， 其中J选自 和 A不存在或是-O-、-S-或-NR2-；Q不存在或(如果A是-O-、-S-或-NR2-)Q可以是-V-、-OV-、-SV-或-NR2V-，这里V是脂肪族、杂脂肪族、芳基或杂芳基部分，这样J通过A或VA，OVA，SVA或NR2VA与环己烷环直接相连；K是O或S；各次出现的Y独立是-O-、-S-、-NR2-或是连接R5部分与P的化学键；各次出现的R2和R5独立是脂肪族、杂脂肪族、芳基或杂芳基部分，或是H；各次出现的R6独立是R5、-PK(YR5)(YR5)、-SO2(YR5)或-C(O)(YR5)；只要与P直接相连的任何R2、R5或R6部分不是H；其中两个R2、R5和/或R6部分可通过化学键相互连接形成环；各次出现的G独立是-O-、-S-、-NR2-、(M)x或是连接R6部分与P的化学键；各次出现的M独立是取代或未取代的亚甲基部分，任何M-M’部分可以是饱和的或不饱和的；各次出现的x独立是0-6的整数；其中前述的各脂肪族和杂脂肪族部分独立是直链或支链的，环形或非环形的，取代或未取代的，各芳基、杂芳基、酰基、芳酰基或杂芳酰基部分独立是取代或未取代的；其中各次出现的R2和R5独立选自低级脂肪族或芳基部分，其可被取代或未取代，以及除-OR5和-NR2R5可以是-OH和-NHR5以外的情况；条件是如果JQA-是(R2Y)(Me)(P＝O)O-，那么(R2Y)不是免疫原性载体物质、检测器载体物质或固体基质，或其盐。4.下述通式的化合物及其药学上可接受的衍生物， 其中J选自 和 A不存在或是-O-、-S-或-NR2-；Q不存在或(如果A是-O-、-S-或-NR2-)Q可以是-V-、-OV-、-SV-或-NR2V-，这里V是脂肪族、杂脂肪族、芳基或杂芳基部分，这样J过A或VA、OVA、SVA或NR2VA与环己烷环直接相连；K是O或S；各次出现的Y独立是-O-、-S-、-NR2-或是连接R5部分与P的化学键；各次出现的R2和R5独立是脂肪族、杂脂肪族、芳基或杂芳基部分，或是H；并且各次出现的R6独立是R5、-PK(YR5)(YR5)、-SO2(YR5)或-C(O)(YR5)；只要与P直接相连的任何R2、R5或R6部分不是H；其中两个R2、R5和/或R6部分可通过化学键相互连接形成环；各次出现的G独立是-O-、-S-、-NR2-、(M)x或是连接R6部分与P的化学键；各次出现的M独立是取代或未取代的亚甲基部分，任何M-M’部分可以是饱和的或不饱和的；各次出现的x独立是0-6的整数；其中前述的各脂肪族和杂脂肪族部分独立是直链或支链的，环形或非环形的，取代或未取代的，各芳基、杂芳基、酰基、芳酰基或杂芳酰基部分独立是取代或未取代的；其中各次出现的R2和R5独立选自低级脂肪族或芳基部分，其可被取代或未取代，以及除-OR5和-NR2R5可以是-OH和-NHR5以外的情况；条件是如果JQA-是(R2Y)(Me)(P＝O)O-，那么(R2Y)包含15个或更少的碳原子。5.权利要求1的化合物，其中各次出现的R2和R5独立选自C1-C6烷基，其可含有一个或多个卤素、-OH、烷氧基-、烷氧基烷氧基-、卤代烷基-、羟基烷氧基-、杂环基、芳基或杂芳基取代基，以及除-OR5和-NR2R5可为-OH和NHR5以外的情况。6.权利要求2的化合物，其中各次出现的R2和R5独立选自C1-C6烷基，其可含有一个或多个卤素、-OH、烷氧基-、烷氧基烷氧基-、卤代烷基-、羟基烷氧基-、杂环基、芳基或杂芳基取代基，以及除-OR5和-NR2R5可为-OH和NHR5以外的情况。7.权利要求3的化合物，其中各次出现的R2和R5独立选自C1-C6烷基，其可含有一个或多个卤素、-OH、烷氧基-、烷氧基烷氧基-、卤代烷基-、羟基烷氧基-、杂环基、芳基或杂芳基取代基，以及除-OR5和-NR2R5可为-OH和NHR5以外的情况。8.权利要求4的化合物，其中各次出现的R2和R5独立选自C1-C6烷基，其可含有一个或多个卤素、-OH、烷氧基-、烷氧基烷氧基-、卤代烷基-、羟基烷氧基-、杂环基、芳基或杂芳基取代基，以及除-OR5和-NR2R5可为-OH和NHR5以外的情况。9.权利要求5的化合物，其中各次出现的R2和R5独立选自甲基、乙基、正丙基、-丙基、正丁基、2-丁基、叔丁基、苯基或杂芳基，各基团任选带有一个或多个卤素、-OH、烷氧基-、烷氧基烷氧基-、卤代烷基-、羟基烷氧基-、杂环基、芳基或杂芳基取代基，并且另外-OR5和-NR2R5可为-OH和NHR5。10.权利要求6的化合物，其中各次出现的R2和R5独立选自甲基、乙基、正丙基、-丙基、正丁基、2-丁基、叔丁基、苯基或杂芳基，各基团任选带有一个或多个卤素、-OH、烷氧基-、烷氧基烷氧基-、卤代烷基-、羟基烷氧基-、杂环基、芳基或杂芳基取代基，并且另外-OR5和-NR2R5可为-OH和NHR5。11.权利要求7的化合物，其中各次出现的R2和R5独立选自甲基、乙基、正丙基、-丙基、正丁基、2-丁基、叔丁基、苯基或杂芳基，各基团任选带有一个或多个卤素、-OH、烷氧基-、烷氧基烷氧基-、卤代烷基-、羟基烷氧基-、杂环基、芳基或杂芳基取代基，另外-OR5和-NR2R5可为-OH和NHR5。12.权利要求8的化合物，其中各次出现的R2和R5独立选自甲基、乙基、正丙基、-丙基、正丁基、2-丁基、叔丁基、苯基或杂芳基，各基团任选带有一个或多个卤素、-OH、烷氧基-、烷氧基烷氧基-、卤代烷基-、羟基烷氧基-、杂环基、芳基或杂芳基取代基，另外-OR5和-NR2R5可为-OH和NHR5。13.权利要求1的化合物，其中J选自如下14.权利要求1的化合物，其中QA是-O-、-OVO-、-NH-、-OVNH-、-S-或-SVS-，这里V是低级脂肪族部分。15.权利要求4的化合物，其中QA是-O-、-OVO-、-NH-、-OVNH-、-S-或-SVS-，这里V是低级脂肪族部分。16.权利要求5的化合物，其中QA是-O-、-OVO-、-NH-、-OVNH-、-S-或-SVS-，这里V是低级脂肪族部分。17.权利要求8的化合物，其中QA是-O-、-OVO-、-NH-、-OVNH-、-S-或-SVS-，这里V是低级脂肪族部分。18.权利要求9的化合物，其中QA是-O-、-OVO-、-NH-、-OVNH-、-S-或-SVS-，这里V是低级脂肪族部分。19.权利要求13的化合物，其中JQA中的QA是-O-、-OVO-、-NH-、-OVNH-、-S-或-SVS-，这里V是低级脂肪族部分。20.权利要求1～19任一项的化合物，其中J...
【专利技术属性】
技术研发人员：戴维L伯斯坦，切斯特A梅特卡夫第三，伦纳德W罗扎穆斯，王义汉，
申请(专利权)人：阿里亚德基因治疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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