包含托拉噻米变型Ⅱ的稳定药物制剂制造技术

本发明专利技术公开了用于口服给药的高纯度托拉噻米变型Ⅱ的新型、稳定的药物制剂。这些制剂在水中以恒定的和高纯度的速率释放高纯度托拉噻米变型Ⅱ，并且其中的高纯的托拉噻米变型Ⅱ不随时间发生重排，成为托拉噻米变型Ⅰ。本发明专利技术也公开了它们的生产方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术总地涉及托拉噻米(torsemide)的药物制剂，更具体地涉及包含托拉噻米变型II的稳定药物制剂。
技术介绍
由以下结构式表示的1-异丙基-3-[(4-间甲苯氨基-3-吡啶基)-磺酰基]脲得到美国食品药物管理局的批准，商标为DEMADEX。DEMADEX临床上用于治疗高血压和与充血性心力衰竭、肾病、和肝病有关的水肿。虽然该化合物在本领域中还称为“torasemide”，但是USAN批准的该化合物的通用名为托拉噻米。已经发现托拉噻米是特别有效的用于治疗慢性肾衰竭相关水肿的袢利尿药。 US专利30,633描述了托拉噻米的合成。众所周知托拉噻米可以存在至少两种不同的晶形，Acta Cryst.，1978，2659-2662页和ActaCryst.，1978，1304-1310页，其中通过空间群P21/c鉴别的结晶在本文中命名为Dupont Form 1，通过空间群P2/n鉴别的结晶在本文中命名为Dupont Form 2。重新公告为US再版专利34,672的US专利4,822,807描述了托拉噻米的两种晶形，命名为变型I和变型II。本文中定义的托拉噻米变型I为特征为附图说明图1的X-射线粉末衍射曲线的托拉噻米，其在Dr.FritzTopfineier于1987年12月30日提交的37 C.F.R.§1.132声明中，所述声明在US专利4,822,807(“Topimeier Declaration”)的文档夹中。本文中定义的托拉噻米变型II为特征为图2的X-射线粉末衍射曲线的托拉噻米，其在Topimeier Declaration中。US再版专利30,633；US4,822,807、US再版专利34,672、US 4,822,807文档夹中的Dr.Fritz Topfineier于1987年12月30日提交的37 C.F.R.§1.132声明；Acta Cryst.，1978，2659-2662页；和Acta Cryst.，1978，1304-1310页都被引入本文作为参考。US专利4,822,807另外描述了当托拉噻米变型II以极细碎的形式存在于药物片剂中时，其重排为托拉噻米变型I，结果是，当片剂被引入到水中时，活性物质的溶出速率显著改变。溶出速率是药物剂型的重要特征，并且为了可重现地给药，片剂之间不能有差别。在本领域中仍需要包含托拉噻米变型I I的药物制剂，其中托拉噻米变型II不重排为托拉噻米变型I并保持稳定的溶出速率。专利技术概述本专利技术的目的是提供包含托拉噻米变型II的稳定的药物制剂，当在应力条件下储藏时，托拉噻米变型II基本上不重排为托拉噻米变型I或任何其它形式的托拉噻米，以及提供稳定的药物制剂，其在溶液中具有稳定的溶出速率并具有稳定的溶出特性。本专利技术的另一个目的是提供包含有效量的托拉噻米变型II和药学可接受的赋形剂的稳定的药物制剂，其中赋形剂具有低的含湿量。本专利技术的另一个目的是提供高纯度的托拉噻米变型II，其基本上不含其它形式的托拉噻米，以及提供生产所述高纯度的托拉噻米变型II的方法。本专利技术的另一个目的是提供高纯度的托拉噻米变型II，其在应力条件下散装储存时基本上不随时间重排为其它形式的托拉噻米。本专利技术提供生产高纯度的托拉噻米变型II的方法，其包括的步骤为(a)把托拉噻米变型I加入到包含乙腈和水的溶剂混合物中；(b)分离托拉噻米变型I；(c)将步骤(b)中的托拉噻米变型I悬浮在水中，形成溶液；(d)调节步骤(c)的溶液的pH为约10±0.2；(e)过滤步骤(d)的溶液；(f)调节步骤(e)的溶液的pH为6.25±0.2；和(g)分离高纯度的托拉噻米变型II。本专利技术还提供生产高纯度的托拉噻米变型II的方法，其中通过本领域已知的两种纯化步骤的新型组合，由粗品变型II纯化得到高纯度的托拉噻米变型II，其中新方法包括的步骤为(1)将粗品托拉噻米变型II重新浆化，然后(2)通过US专利申请09/638,106的方法结晶，得到高纯度的托拉噻米变型II，所述US专利申请09/638,106于2000年8月11日提交，其内容被引入本文作为参考。附图概述图1表示高纯度托拉噻米变型1I片剂的X-射线粉末衍射曲线。图2表示散装高纯度的托拉噻米变型II的X-射线粉末衍射曲线。图3表示安慰剂片剂的X-射线粉末衍射曲线，该片剂相当于包含100mg高纯度的托拉噻米变型II的片剂。专利技术详述高纯度的托拉噻米变型II本专利技术提供高纯度的托拉噻米变型II，其中高纯度的托拉噻米变型II具有令人惊讶的和有用的优点，在于其为稳定的多晶型托拉噻米，即，其基本上不随时间发生重排，从而生产高纯度的托拉噻米变型II。优选地，高纯度的托拉噻米变型II基本上不随时间重排为托拉噻米变型I(如不超过10％的托拉噻米变型II重排为托拉噻米变型I)。本专利技术提供托拉噻米变型II的稳定的药物片剂的生产方法。优选地，高纯度的托拉噻米变型II为细晶形。本专利技术的高纯度的托拉噻米变型II可以为细晶形。高纯度的托拉噻米变型II可以具有进一步的特征，即100％颗粒低于200μ的粒度分布。优选地，粒度分布是这样的，100％颗粒低于100μ。更优选地，粒度分布是这样的，100％颗粒低于50μ。具有期望的粒度分布的本专利技术的高纯度的托拉噻米变型II的细晶体可通过本领域已知的常规技术得到，如，使用球磨机、超声仪器、使用喷射磨、或Pharmaceutical Dosage FormsTablets，Vol.2，第二版，Lieberman等人，Marcel Dekker，Inc，New York，(1990)107-200页中公开的其它适合的方法，所述文献的内容被引入本文作为参考。令人惊讶地发现，当托拉噻米变型II结晶为高纯度的托拉噻米变型II时，没有痕量的托拉噻米变型I存在，高纯度的托拉噻米变型II在应力条件下储存至少3个月期间是稳定的。相比之下，包含痕量的托拉噻米变型I的托拉噻米变型II在应力条件下储存至少3个月的期间不稳定。包含痕量的托拉噻米变型I的托拉噻米变型II在应力条件下在储存期间随时间重排为托拉噻米变型I。本文中定义的痕量是一种多晶型的量，即，存在的另一种多晶型的量，如托拉噻米变型I/托拉噻米变型II的w/w％为约0.5到约2重量％。本文中定义的显著重排或基本重排，是超过约15％的一种多晶型重排为任何其它的不同多晶型或非晶态，重排为不同多晶型的托拉噻米的任何重排。优选地，不超过10％的高纯度的托拉噻米变型II重排为不同多晶型的托拉噻米。重要的是，已经发现在40℃在75％的相对湿度下储存3个月时，片剂的，或散装活性成分的高纯度的托拉噻米变型II的多晶型含量不经历任何显著的重排变为不同多晶型的托拉噻米。优选地，不超过10％的高纯度的托拉噻米变型II在片剂或散装活性成分的储存之后重排为不同多晶型的托拉噻米。更优选地，不超过5％的高纯度的托拉噻米变型II重排为不同的多晶型。更优选地，不超过2％的高纯度的托拉噻米变型II重排为不同的多晶型，和最优选地，高纯度的托拉噻米变型II在储存后基本上是纯的多晶形托拉噻米变型II。具体地，本专利技术的高纯度的托拉噻米变型II不经历多晶型重排变为托拉噻米变型I。可使用X-射线粉末衍射技术对散装的高纯度的托拉噻米变型II或高纯度的托拉噻米本文档来自技高网...

【技术保护点】
生产高纯度的托拉噻米变型Ⅱ的方法，其包括步骤：（ａ）把托拉噻米变型Ⅰ加入到包含乙腈和水的溶剂混合物中；（ｂ）分离托拉噻米变型Ⅰ；（ｃ）将步骤（ｂ）中的托拉噻米变型Ⅰ悬浮在水中，形成溶液；（ｄ）调节步骤（ｃ）的 溶液的ｐＨ为约１０±０．２；　（ｅ）过滤步骤（ｄ）的溶液；（ｆ）调节步骤（ｅ）的溶液的ｐＨ为６．２５±０．２；和（ｇ）分离高纯度的托拉噻米变型Ⅱ。

【技术特征摘要】
US 2002-2-8 10/071,4231.生产高纯度的托拉噻米变型II的方法，其包括步骤(a)把托拉噻米变型I加入到包含乙腈和水的溶剂混合物中；(b)分离托拉噻米变型I；(c)将步骤(b)中的托拉噻米变型I悬浮在水中，形成溶液；(d)调节步骤(c)的溶液的pH为约10±0.2；(e)过滤步骤(d)的溶液；(f)调节步骤(e)的溶液的pH为6.25±0.2；和(g)分离高纯度的托拉噻米变型II。2.稳定的药物制剂，其包含有效量的托拉噻米变型II和药学可接受的赋形剂，其中赋形剂具有低的含湿量。3.权利要求2的稳定的药物制剂，其还包含选自无水乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素和硬脂酸镁的具有低含湿量的赋形剂。4.权利要求2的稳定的药物制剂，其每片包含约2.5mg到约200mg量的托拉噻米变型II。5.权利要求4的稳定的药物制剂，其每片包含约2.5mg、约5mg、约10mg、约20mg或约100mg量的托拉噻米变型II。6.稳定的药物制剂，其包含有效量的托拉噻米变型II，其中托拉噻米变型II在储存时基本上不随时间重排为另一种形式的托拉噻米。7.权利要求6的稳定的药物制剂，其中所述制剂在应力条件下储存。8.权利要求7的稳定的药物制剂，其中所述制剂在约40℃和约75％相对湿度条件下储存。9.权利要求6的稳定的药物制剂，其中托拉噻米变型II在应力条件下储存时基本上不随时间重排为托拉噻米变型I。10.权利要求9的稳定的药物制剂，其中不超过5％的托拉噻米变型II重排为托拉噻米变型I。11.权利要求6的稳定的药物制剂，其中托拉噻米变型II选自高纯度的托拉噻米变型II以及包含痕量托拉噻米变型I的托拉噻米变型II。12.权利要求11的稳定的药物制剂，其中托拉噻米变型II包含约0.5到约2％(w/w)的托拉噻米变型I。13.权利要求6的稳定的药物制剂，其中托拉噻米变型II具有100％颗粒低于200μ的粒度分布。14.权利要求13的稳定的药物制剂，其中粒度分布是100％颗粒低于100μ。15.权利要求14的稳定的药物制剂，其中粒度分布是100％颗粒低...

【专利技术属性】
技术研发人员：M莱波维茨，R特南戈泽，M科佩尔，J阿伦希姆，M科尔多瓦，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]