包含托拉噻米变型Ⅱ的稳定药物制剂制造技术

本发明专利技术公开了用于口服给药的高纯度托拉噻米变型Ⅱ的新型、稳定的药物制剂。这些制剂在水中以恒定的和高纯度的速率释放高纯度托拉噻米变型Ⅱ，并且其中的高纯的托拉噻米变型Ⅱ不随时间发生重排，成为托拉噻米变型Ⅰ。本发明专利技术也公开了它们的生产方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术总地涉及托拉噻米(torsemide)的药物制剂，更具体地涉及包含托拉噻米变型II的稳定药物制剂。
技术介绍
由以下结构式表示的1-异丙基-3-[(4-间甲苯氨基-3-吡啶基)-磺酰基]脲得到美国食品药物管理局的批准，商标为DEMADEX。DEMADEX临床上用于治疗高血压和与充血性心力衰竭、肾病、和肝病有关的水肿。虽然该化合物在本领域中还称为“torasemide”，但是USAN批准的该化合物的通用名为托拉噻米。已经发现托拉噻米是特别有效的用于治疗慢性肾衰竭相关水肿的袢利尿药。 US专利30,633描述了托拉噻米的合成。众所周知托拉噻米可以存在至少两种不同的晶形，Acta Cryst.，1978，2659-2662页和ActaCryst.，1978，1304-1310页，其中通过空间群P21/c鉴别的结晶在本文中命名为Dupont Form 1，通过空间群P2/n鉴别的结晶在本文中命名为Dupont Form 2。重新公告为US再版专利34,672的US专利4,822,807描述了托拉噻米的两种晶形，命名为变型I和变型II。本文中定义的托拉噻米变型I为特征为附图说明图1的本文档来自技高网...

【技术保护点】
生产高纯度的托拉噻米变型Ⅱ的方法，其包括步骤：（ａ）把托拉噻米变型Ⅰ加入到包含乙腈和水的溶剂混合物中；（ｂ）分离托拉噻米变型Ⅰ；（ｃ）将步骤（ｂ）中的托拉噻米变型Ⅰ悬浮在水中，形成溶液；（ｄ）调节步骤（ｃ）的 溶液的ｐＨ为约１０±０．２；　（ｅ）过滤步骤（ｄ）的溶液；（ｆ）调节步骤（ｅ）的溶液的ｐＨ为６．２５±０．２；和（ｇ）分离高纯度的托拉噻米变型Ⅱ。

【技术特征摘要】
US 2002-2-8 10/071,4231.生产高纯度的托拉噻米变型II的方法，其包括步骤(a)把托拉噻米变型I加入到包含乙腈和水的溶剂混合物中；(b)分离托拉噻米变型I；(c)将步骤(b)中的托拉噻米变型I悬浮在水中，形成溶液；(d)调节步骤(c)的溶液的pH为约10±0.2；(e)过滤步骤(d)的溶液；(f)调节步骤(e)的溶液的pH为6.25±0.2；和(g)分离高纯度的托拉噻米变型II。2.稳定的药物制剂，其包含有效量的托拉噻米变型II和药学可接受的赋形剂，其中赋形剂具有低的含湿量。3.权利要求2的稳定的药物制剂，其还包含选自无水乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素和硬脂酸镁的具有低含湿量的赋形剂。4.权利要求2的稳定的药物制剂，其每片包含约2.5mg到约200mg量的托拉噻米变型II。5.权利要求4的稳定的药物制剂，其每片包含约2.5mg、约5mg、约10mg、约20mg或约100mg量的托拉噻米变型II。6.稳定的药物制剂，其包含有效量的托拉噻米变型II，其中托拉噻米变型II在储存时基本上不随时间重排为另一种形式的托拉噻米。7.权利要求6的稳定的药物制剂，其中所述制剂在应力条件下储存。8.权利要求7的稳定的药物制剂，其中所述制剂在约40℃和约75％相对湿度条件下储存。9.权利要求6的稳定的药物制剂，其中托拉噻米变型II在应力条件下储存时基本上不随时间重排为托拉噻米变型I。10.权利要求9的稳定的药物制剂，其中不超过5％的托拉噻米变型II重排为托拉噻米变型I。11.权利要求6的稳定的药物制剂，其中托拉噻米变型II选自高纯度的托拉噻米变型II以及包含痕量托拉噻米变型I的托拉噻米变型II。12.权利要求11的稳定的药物制剂，其中托拉噻米变型II包含约0.5到约2％(w/w)的托拉噻米变型I。13.权利要求6的稳定的药物制剂，其中托拉噻米变型II具有100％颗粒低于200μ的粒度分布。14.权利要求13的稳定的药物制剂，其中粒度分布是100％颗粒低于100μ。15.权利要求14的稳定的药物制剂，其中粒度分布是100％颗粒低...

【专利技术属性】
技术研发人员：M莱波维茨，R特南戈泽，M科佩尔，J阿伦希姆，M科尔多瓦，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]