【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物，具体涉及一种他克莫司脂微球及其制备方法与应用。
技术介绍
1、干眼症是一种临床常见的多因素眼表疾病,可伴有眼表炎症、组织损伤及神经异常。合理使用滴眼液是缓解视疲劳干眼症的最佳方法，但是传统滴眼液给药因角膜屏障、泪液冲刷等生理原因造成大量药物流失，生物利用度降低。
2、市售治疗干眼症的滴眼液有玻璃酸钠滴眼液、聚乙烯醇滴眼液、重组牛碱生长因子滴眼液及环孢素滴眼液等。其中，玻璃酸钠滴眼液和聚乙烯醇滴眼液只能缓解干眼症症状，每天需滴眼5-6次，患者顺应性差。重组牛碱生长因子滴眼液会引起部分患者皮肤瘙痒、喉咙肿胀、呼吸困难等不良反应的产生。环孢素滴眼液导致对其不耐受的患者出现视物模糊、胃肠道不适、肝功能受损等症状。
3、他克莫司是一种具有强大的免疫抑制特性的大环内酯类药物，属高亲脂疏水性化合物，不溶于水，其用于干眼症的预防和治疗时，一般用0.1％ fk506滴眼液每天点眼2次，后逐渐减量。但眼用他克莫司制剂的副作用是会出现轻微和短暂的眼部刺激，0.1％他克莫司滴眼液副作用的发生率为29％。
技术实现思路
1、本专利技术第一方面的目的，在于提供一种他克莫司脂微球。
2、本专利技术第二方面的目的，在于提供本专利技术第一方面的他克莫司脂微球的制备方法。
3、本专利技术第三方面的目的，在于提供一种他克莫司脂微球凝胶。
4、本专利技术第四方面的目的，在于提供本专利技术第三方面的他克莫司脂微球凝胶的制备方法。
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6、本专利技术第六方面的目的，在于提供本专利技术第一方面的他克莫司脂微球、本专利技术第三方面的他克莫司脂微球凝胶、或本专利技术第五方面的他克莫司脂微球混悬液在制备滴眼液中的应用。
7、本专利技术第七方面的目的，在于提供一种滴眼液。
8、为了实现上述目的，本专利技术所采取的技术方案是：
9、本专利技术的第一个方面，提供一种他克莫司脂微球，所述他克莫司脂微球的制备原料包含：他克莫司、第一乳化剂、油相、第二乳化剂、和冻干保护剂。
10、优选地，所述第一乳化剂包含蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、阿拉伯胶、西黄芪胶、明胶、杏树胶、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯中的至少一种；进一步包含蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂中的至少一种；更进一步为蛋黄卵磷脂。
11、优选地，所述油相包含大豆油、橄榄油、蓖麻油、红花油、椰子油、葵花油、杏仁油、羊毛脂、中链甘油三酯、液体石蜡、丙二醇二烯酸酯、硅油、凡士林中的至少一种；进一步包含大豆油、橄榄油、蓖麻油、红花油、椰子油、葵花油、杏仁油中的至少一种；更进一步为大豆油。
12、优选地，所述第二乳化剂包含泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆407)、吐温、聚乙烯醇、胆酸钠、脱氧胆酸钠中的至少一种；进一步包含泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆407)、吐温、聚乙烯醇中的至少一种；更进一步为泊洛沙姆188。
13、优选地，所述冻干保护剂包含甘露醇、蔗糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、葡聚糖、白蛋白、乙烯乙二醇、甘油、l-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸、磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐中的至少一种；进一步包含甘露醇、蔗糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖中的至少一种；更进一步为甘露醇。
14、优选地，所述他克莫司、第一乳化剂、第二乳化剂、油相、冻干保护剂的质量比为12.5:(60-90):(60-90):(520-780):(280 -420)；进一步为12.5:(67.5-82.5):(67.5-82.5):(585-715):(315-385)；更进一步为12.5:(71.25-78.75):(71.25-78.75):(617.5-682.5):(332.5-367.5)；再进一步为12.5:(74-76):(74-76):(640-660):(340-360)。
15、优选地，所述制备原料还包含：水相。
16、优选地，所述水相包含水、磷酸盐缓冲液中的至少一种；进一步为水；更进一步为去离子水。
17、优选地，所述第二乳化剂与所述水相按质量体积比(g:ml)计为7.5:(100-600)；进一步为7.5:(304.5–565.5)；更进一步为7.5:(348-522)；再进一步为7.5:(391.5–478.5)；更进一步为7.5:(420-450)。
18、优选地，所述制备原料还包含：有机溶剂。
19、优选地，所述有机溶剂包含乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、氯乙烯、二甲基亚砜、丙酮、乙酸甲酯、乙醚中的至少一种；进一步为乙醇；更进一步为无水乙醇。
20、优选地，所述他克莫司和第一乳化剂的混合物与所述有机溶剂按质量体积比(g:ml)计为(0.7-1.1):8；进一步为(0.8-1.08):8；更进一步为(0.82-1.04):8；再进一步为(0.86-0.94):8；更进一步为(0.87-0.88):8。
21、优选地，所述他克莫司脂微球的粒径为300-600nm；进一步为400-500nm；更进一步为461.76±15.13nm。
22、优选地，所述他克莫司脂微球的pdi为0.05-0.15；进一步为0.10±0.02。
23、优选地，所述他克莫司脂微球的zeta电位为-(15-25)mv；进一步为(-23.52±1.43)mv。
24、优选地，所述他克莫司脂微球的包封率为95％-99％；进一步为97.18±1.80％。
25、本专利技术的第二个方面，提供本专利技术第一个方面的他克莫司脂微球的制备方法，包括如下步骤：
26、将他克莫司、第一乳化剂、有机溶剂混合，得到含药有机溶剂；
27、将含药有机溶剂与油相混合，得到含乳化剂油相；
28、将第二乳化剂与水相混合，得到含乳化剂水相；
29、将含乳化剂油相与含乳化剂水相混合，乳化，得到乳液；
30、将乳液与冻干保护剂混合，冷冻干燥，得到他克莫司脂微球。
31、优选地，所述他克莫司、第一乳化剂、有机溶剂混合的条件为搅拌至溶解并分散均匀。
32、优选地，所述搅拌的条件为200-600rpm搅拌20-40min；进一步为室温下300-500rpm磁力搅拌25-35min。
33、优选地，所述含药有机溶剂与油相混合后得到的含乳化剂油相不包含有机溶剂。
34、优选地，所述含药有机溶剂与油相混合的条件为加热至60-80℃；进一步为加热至60-80℃并且搅拌；更进一步为水浴加热至65-75℃并且搅拌。
35、优选地，所述搅拌的条件为200-600rpm下搅拌；进一步为300-500rpm下搅拌；更进一步为300-500rpm下磁力搅拌。
36、优选地，所述第二乳化剂与水相混合的条件为加热至60-80℃；进一步为水浴加热至65-75℃。
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【技术保护点】
1.一种他克莫司脂微球，所述他克莫司脂微球的制备原料包含：他克莫司、第一乳化剂、油相、第二乳化剂、和冻干保护剂。
2.根据权利要求1所述的他克莫司脂微球，其特征在于：
3.根据权利要求1或2所述的他克莫司脂微球，其特征在于：所述他克莫司、第一乳化剂、第二乳化剂、油相、冻干保护剂的质量比为12.5:(60-90):(60-90):(520-780):(280-420)；
4.权利要求3所述的他克莫司脂微球的制备方法，其特征在于：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：
6.a1)-a2)任意一种他克莫司脂微球凝胶：
7.根据权利要求6所述的他克莫司脂微球凝胶，其特征在于：
8.b1)-b2)任意一种制备方法：
9.一种他克莫司脂微球混悬液，包含渗透压调节剂和权利要求1-3任一项所述的他克莫司脂微球。
10.一种滴眼液，包含：权利要求1-3任一项所述的他克莫司脂微球、权利要求6-7任一项的他克莫司脂微球凝胶、或权利要求9所述的他克莫司脂微球混悬液。
【技术特征摘要】
1.一种他克莫司脂微球，所述他克莫司脂微球的制备原料包含：他克莫司、第一乳化剂、油相、第二乳化剂、和冻干保护剂。
2.根据权利要求1所述的他克莫司脂微球，其特征在于：
3.根据权利要求1或2所述的他克莫司脂微球，其特征在于：所述他克莫司、第一乳化剂、第二乳化剂、油相、冻干保护剂的质量比为12.5:(60-90):(60-90):(520-780):(280-420)；
4.权利要求3所述的他克莫司脂微球的制备方法，其特征在于：
5.根...
【专利技术属性】
技术研发人员：侯冬枝，毛金岚，招颖珊，马颖仪，
申请(专利权)人：广东药科大学，
类型：发明
国别省市：
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