不可逆选择性雄激素受体调节剂及其使用方法技术

在一个实施方案中，本发明专利技术提供雄激素受体靶向剂（ＡＲＴＡ）。靶向剂定义了那些是选择性雄激素受体调节剂（ＳＡＲＭ）的一新亚类化合物。雄激素受体调节剂化合物对于雄激素受体具有预料之外的非甾体配体的抗雄激素活性。在一个实施方案中，雄激素受体调节剂化合物不可逆结合雄激素受体。在另一个实施方案中，雄激素受体调节剂化合物是雄激素受体拮抗剂，其不可逆地结合雄激素受体。另一个实施方案中，雄激素受体调节剂化合物是烷化剂。雄激素受体调节剂化合物，单独或作是一种组合物，它们对下列情况有用：ａ）雄性避孕；ｂ）各种激素相关病症的治疗，例如与雄性雄激素衰退（ＡＤＡＭ）有关的疾病，例如疲劳、抑郁、性欲降低、性功能障碍、勃起机能障碍、性腺机能减退、骨质疏松症、脱发、贫血、肥胖、肌消耗、骨质减少、骨质疏松症、良性前列腺增生，在情绪、识别力的改变和前列腺癌；ｃ）对与雌性雄激素衰退（ＡＤＩＦ）有关疾病的治疗，例如性功能障碍、性欲减少、性腺机能减退、肌消耗、骨质减少、骨质疏松症，对识别力和情绪、抑郁、贫血、脱发、肥胖、子宫内膜异位、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌的改变；ｄ）对急性和／或慢性肌消耗病的治疗和／或预防；ｅ）预防和／或治疗干眼病症；ｆ）口服雄激素替代治疗；ｇ）降低前列腺癌的发病率、中断或促使前列腺癌的退化作用；和／或ｈ）诱导癌细胞凋亡。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及雄激素受体靶向剂(ARTA)，它们显示出雄激素受体之非甾体配体的抗雄激素活性，和/或其与雄激素受体的不可逆结合。靶向剂定义的是那些选择性雄激素受体调节剂(SARM)的一新亚类化合物，它们对下列情况有用a)雄性避孕；b)各种激素相关病症的治疗，例如与老年雄性雄激素衰退(ADAM)有关的疾病；c)对与雌性雄激素衰退(ADIF)有关疾病的治疗；d)对急性和/或慢性肌消耗病症(condition)的治疗和/或预防；e)预防和/或治疗干眼病症；f)口服雄激素替代疗法；g)降低前列腺癌的发病率、中断或促使前列腺癌的退化作用；和/或h)诱导癌细胞的凋亡。
技术介绍
雄激素受体(“AR”)是配体激活的转录调节蛋白，其通过其内源雄激素活性而介导雄性性发育和功能。雄激素通常被称为雄性激素。雄激素是由睾丸和肾上腺皮质在体内产生的或者在实验室中合成的类固醇。雄激素类固醇在许多生理过程中起重要作用，所述过程包括雄性性征如肌肉和骨量(bone mass)、前列腺生长、精子发生以及雄性毛发分布的发育和维持(Matsumoto，Endocrinol，Met.Clin.N.Am.23857-75(1994))。内源类固醇雄激素包括睾酮和二氢睾酮(“DHT”)。睾酮是由睾丸分泌的主要类固醇，并且是在雄性血浆中发现的主要的循环雄激素。在许多外周组织中，睾酮被酶5α-还原酶转化为DHT。因此认为，对于大多数雄激素作用而言，DHT起着胞内介体的作用(Zhou等人，Molec.Endocrinol.9208-18(1995))。其它类固醇雄激素包括睾酮的酯，如环戊丙酸酯、丙酸酯、苯基丙酸酯、环戊基丙酸酯、isocarporate、庚酸酯和癸酸酯，及其它合成雄激素如7-甲基去甲睾酮(“MENT”)及其乙酸酯)(Sundaram等人，“7Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT)The Optimal Androgen ForMale Contraception，”Ann.Med.，25199-205(1993)(“Sundaram”))。由于在雄性性发育与功能中涉及AR，所以AR很可能是实现雄性避孕或其它形式的激素替代疗法的靶点。世界范围的人口增长和计划生育的社会意识已经激励人们在避孕方面开展大量研究。在任何情况下避孕都是个难题。它充满文化和社会烙印和宗教牵连，而最确定的是对健康的显著影响。当主题集中在雄性避孕时，这些情形只会更是加剧。尽管有适宜的避孕器具，历史上，社会还是期望妇女担负起避孕的决定和其后果的责任。虽然出于对性传播疾病的健康考虑使得雄性更多地意识到需要养成安全和负责任的性习惯，但是妇女仍然常常承受避孕选择的压力。妇女有许多选择，从暂时机械器具如海绵和隔膜到暂时化学器具如杀精子剂。妇女还具有受她们支配的更持久的选择，如象IUDs和子宫帽之类的物理器具，以及诸如口服避孕药和皮下植入物的更持久的化学处理法。然而，迄今为止，男子仅有的选择包括使用避孕套或输精管切除术。可是，由于减少性敏感度、中断性自发性以及因破裂或误用而引起妊娠的明显可能性，所以，许多男子不赞成使用避孕套。输精管切除术也未得到赞成。如果男子有更方便的避孕方法，特别是性行为前即刻无需预备活动的长效方法，此类方法可以显著地增加男子对避孕承担更多责任的可能性。在此方面，给予雄性激素(例如睾酮及其衍生物)已经显示出特别的希望，这是由于这些化合物具有抑制促性腺激素和替代雄激素的联合性质(Steinberger等人，“Effect of Chronic Administration ofTestosterone Enanthate On Sperm Productionand Plasma Testosterone，Follicle Stimulating Hormone，and Luteinizing Hormone LevelsAPreliminary Evaluation Of a Possible Male Contraceptive”，Fertility andSterility 281320-28(1977))。长期给予高剂量睾酮可完全消除精子产生(无精子)或使精子减少至极低水平(精子减少)。对于产生不育所需的精子发生抑制的程度并不确切知道。然而，世界卫生组织的最近报告表明，每周肌内注射睾酮庚酸酯在98％的接受治疗的男子中引起无精子或严重的精子减少(即每毫升小于三百万个精子)和不育(World Health Organization Task Force On Methods A/RegulationOf Male Fertility，“Contracepttve Efficacy Of Testosterone-InducedAzoospermia and Oligospermia in Normal Men，”Fertility and Sterility65821-29(1996))。已经开发出肌内注射后更慢地被吸收的各种睾酮酯，因而导致更强的促雄性性状的作用。在这些酯中，睾酮庚酸酯的应用最为广泛。虽然睾酮庚酸酯在建立用于雄性避孕的激素药的可行性方面有价值，但其具有若干缺陷，包括需要每周注射和存在肌内注射后立即出现的超生理峰的睾酮水平(Wu，“Effects Of TestosteroneEnanthate in Normal MenExperience From a Multicenter ContraceptiveEfficacy Study，”Fertility and Sterility 65626-36(1996))能结合AR并作为雄激素(例如睾酮庚酸酯)或作为抗雄激素(例如醋酸环丙孕酮)的类固醇配体已知多年，并在临床上使用(Wu1988)。尽管非甾族抗雄激素在临床上用于激素依赖性前列腺癌，但是，尚没有非甾族雄激素的报道。因此，对雄性避孕药的研究主要集中在类固醇化合物上。前列腺癌是美国男性最经常发生的癌症之一，每年新增几十万诊断病例。不幸地是，超过60％的新诊断病例无法治疗并且是处于预后不好的病理晚期。解决这个问题的一种方法是通过筛选程序(screening programs)较早地发现前列腺癌并由此减少晚期前列腺癌病人的数目。然而，另一个策略是研制预防前列腺癌的药物。三分之一超过50岁的男人具有潜伏性前列腺癌形态，其可能激活变成危急生命的临床前列腺癌形态。已经显示潜伏性前列腺肿瘤发生频率大体上从50岁(5.3-14％)到90岁(40-80％)中每十年基本上都在增加。在所有文化、民族和种族之间潜伏性前列腺癌的人数是相同的，然而在临床上具有攻击性癌的发生频率显著不同。这样就可以假定环境因素可能在激活潜伏性前列腺癌中起了作用。因此，前列腺癌的治疗和预防策略研究可以在医学和经济学上对治疗前列腺癌具有最全面效果。骨质疏松症是一种全身性的骨骼疾病，其特征是骨密度低和骨组织的退化，结果增加了骨骼易碎性和骨折的感病性。在美国，这种情况影响2500万人并导致每年超过130万人骨折，包括每年500,000人脊柱、250,000人股骨和240,000人腕骨骨折。股骨骨折是骨质疏松症中最严重的结果，有5-20％的病人在一年内死亡，并本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式Ⅰ结构所示的选择性雄激素受体调节剂（ＳＡＲＭ）化合物：＊＊＊ⅠＸ是一个键、Ｏ、ＣＨ↓［２］、ＮＨ、Ｓ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ或ＮＲ；Ｇ是Ｏ或Ｓ；Ｔ是ＯＨ、ＯＲ、－ＮＨＣＯＣＨ↓［３］或ＮＨＣＯＲ；　 　Ｒ是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、ＣＨ↓［２］Ｆ、ＣＨＦ↓［２］、ＣＦ↓［３］、ＣＦ↓［２］ＣＦ↓［３］、芳基、苯基、卤素、烯基或ＯＨ；Ｒ↓［１］是ＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］Ｆ、ＣＨＦ↓［２］、ＣＦ↓［３］、ＣＨ↓［２］ ＣＨ↓［３］或ＣＦ↓［２］ＣＦ↓［３］；Ｒ↓［２］是Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ↓［３］、ＣＦ↓［３］、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＮＨＣＯＣＨ↓［３］、ＮＨＣＯＣＦ↓［３］、ＮＨＣＯＲ、烷基、芳烷基、ＯＲ、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ、ＮＲ↓［ ２］、ＳＲ；Ｒ↓［３］是Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ↓［３］、ＳｎＲ↓［３］，或者Ｒ↓［３］与所连接的苯环一起形成以下结构的稠环体系：＊＊＊Ｚ是ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＯＲ 、ＣＯＯＨ或ＣＯＮＨＲ；Ｙ是ＣＦ↓［３］、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ或ＳｎＲ↓［３］；Ｑ是ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ或ＮＣＯ；ｎ是１－４的整数；和ｍ是１－３的整数。...

【技术特征摘要】
US 2002-2-28 60/453,704;US 2002-10-23 60/420,2481.一种如式I结构所示的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物 X是一个键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；G是O或S；T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2是F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3是F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或者R3与所连接的苯环一起形成以下结构的稠环体系 或 Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y是CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q是SCN、NCS、OCN或NCO；n是1-4的整数；和m是1-3的整数。2.一种如式I结构所示的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物 X是一个键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；G是O或S；T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2是F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3是F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或者R3与所连接的苯环一起形成以下结构的稠环体系 或 Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y是CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q是SCN、NCS、OCN或NCO；n是1-4的整数；和m是1-3的整数；或其类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药物产品、N-氧化物、水合物，或者它们的任意组合。3.根据权利要求1所述的化合物，其中G是O。4.根据权利要求1所述的化合物，其中T是OH。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是CH3。6.根据权利要求1所述的化合物，其中X是O。7.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是NO2。8.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是CN。9.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是CF3。10.根据权利要求1所述的化合物，其中Q是NCS。11.根据权利要求1所述的化合物，其中G是O，T是OH，R1是CH3，X是O，Z是NO2，Y是CF3，Q是NCS。12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是雄激素受体拮抗剂。13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物不可逆地结合雄激素受体。14.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是雄激素受体拮抗剂，其不可逆地结合雄激素受体。15.一种如式II结构所示的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物 其中，X是一个键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；G是O或S；R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；A是选自以下的环 和 B是选自以下的环 和 其中A和B不能同时是苯环；Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q1是NCS、SCN、NCO或OCN；Q2是H、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR， Q3和Q4分别独立是H、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；W1是O、NH、NR、NO或S；和W2是N或NO。16.一种如式II结构所示的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物 其中，X是一个键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；G是O或S；R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；A是选自以下的环 和 B是选自以下的环 和 其中A和B不能同时是苯环；Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q1是NCS、SCN、NCO或OCN；Q2是H、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR， Q3和Q4分别独立是H、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1是O、NH、NR、NO或S；和W2是N或NO；或其类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药物产品、N-氧化物或水合物，或者它们的任意组合。17.根据权利要求15所述的化合物，其中G是O。18.根据权利要求15所述的化合物，其中T是OH。19.根据权利要求15所述的化合物，其中R1是CH3。20.根据权利要求15所述的化合物，其中X是O。21.根据权利要求15所述的化合物，其中Z是NO2。22.根据权利要求15所述的化合物，其中Z是CN。23.根据权利要求15所述的化合物，其中Y是CF3。24.根据权利要求15所述的化合物，其中Q1是NCS。25.根据权利要求15所述的化合物，其中G是O，T是OH，R1是CH3，X是O，Z是NO2，Y是CF3，Q是NCS。26.根据权利要求15所述的化合物，其中所述的化合物是雄激素受体拮抗剂。27.根据权利要求15所述的化合物，其中所述化合物不可逆地结合雄激素受体。28.根据权利要求15所述的化合物，其中所述化合物是雄激素受体拮抗剂，其不可逆地结合雄激素受体。29.一种如式III结构所示的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物 其中，X是一个键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；G是O或S；T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q是SCN、NCS、OCN或NCO；R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；和R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。30.一种如式III结构所示的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物 其中，X是一个键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；G是O或S；T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q是SCN、NCS、OCN或NCO；R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；和R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。或其类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药物产品、N-氧化物或水合物，或者它们的任意组合。31.根据权利要求29所述的化合物，其中G是O。32.根据权利要求29所述的化合物，其中T是OH。33.根据权利要求29所述的化合物，其中R1是CH3。34.根据权利要求29所述的化合物，其中X是O。35.根据权利要求29所述的化合物，其中Z是NO2。36.根据权利要求29所述的化合物，其中Z是CN。37.根据权利要求29所述的化合物，其中Y是CF3。38.根据权利要求29所述的化合物，其中Q是NCS。39.根据权利要求29所述的化合物，其中G是O，T是OH，R1是CH3，X是O，Z是NO2，Y是CF3，Q是NCS。40.根据权利要求29所述的化合物，其中所述的化合物是雄激素受体拮抗剂。41.根据权利要求29所述的化合物，其中所述化合物不可逆地结合雄激素受体。42.根据权利要求29所述的化合物，其中所述化合物是雄激素受体拮抗剂，其不可逆地结合雄激素受体。43.根据权利要求29所述的化合物，如式V结构所示44.一种组合物，包括权利要求1、15、29或43所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药物产品、水合物或N-氧化物，或者它们的任意组合；及合适的载体或稀释剂。45.一种药物组合物，包括有效剂量的权利要求1、15、29或43所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药物产品、水合物或N-氧化物，或者它们的任意组合；及药学可接受的载体、稀释剂或盐。46.一种选择性雄激素受体调节剂化合物结合雄激素受体的方法，包含以下步骤以选择性雄激素受体调节剂有效结合雄激素受体的量将权利要求1、15、29或43中所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药物产品、水合物或N-氧化物，或者它们的任意组合与雄激素受体相接触。47.一种选择性雄激素受体调节剂化合物不可逆结合雄激素受体的方法，包含以下步骤以选择性雄激素受体调节剂有效不可逆结合雄激素受体的量将权利要求1、15、29或43中所述的选择...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯多尔顿，杜安D米勒，程奇元，何雅丽，米切尔S斯坦纳，卡伦A韦韦尔卡，
申请(专利权)人：田纳西大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：US[美国]