【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂，具体涉及一种利用交联后单分散包封技术制备超高载药复合物的方法。
技术介绍
1、本部分提供的仅仅是与本公开相关的背景信息，其并不必然是现有技术。
2、近年来，蛋白多肽类药物因药理活性强、特异性高、毒性低等优点，已成为药物研发中具有广泛应用前景的生物大分子，在疾病的预防和治疗中的地位也日趋重要，广泛用于糖尿病等代谢疾病、免疫疾病及癌症等病症的治疗[1]。至2020年底，全球获批多肽药物约80余种，近年来，随着肽疗法和肽合成技术的不断进步，多肽类药物的研究得到了迅猛发展，从2020年至2022年间，全球就有46款非胰岛素类多肽药物获得批准上市，2019年全球多肽药物销售额超过500亿美元，据预测，全球非胰岛素类多肽药物市场规模至2025年有望达622亿美元[2]。然而，由于化学和物理的不稳定性，例如低ph值、胃肠道中的酶降解、水溶性差以及半衰期短、生物利用度低等特点，它们的广泛应用受到限制[3]。
3、为解决蛋白多肽类药物的上述缺陷特点，开发新药剂型、新技术已成为目前较为常见的途径。近年来，新型药物包载技术，纳米、微米制剂技术促进了蛋白多肽类药物的临床应用。新型制剂颗粒作为蛋白质和肽类药物载体具有延长药物停留时间、靶向及提高利用度等优点，但也均存在一些不足[3]。制备工艺存在包封效率低、所制备药物-聚合物载药量有限、释放不可控、辅料用量高而产生的毒副作用等问题均限制了该类药物在临床中的应用，目前这些药物仍处于研发的早期阶段。
4、研究人员就解决此类问题进行了一系列相关研究。c
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种利用交联后单分散包封技术制备超高载药复合物的方法。
2、具体地，
3、本专利技术的目的之一，是提供一种药物与载体复合物的超高载制备技术，显著提高制剂载药量。
4、本专利技术的目的之一，是提供一种制备方法简单、设备要求低、可操作性强的超高载药复合物制备技术，即本专利技术所述的交联后单分散技术。
5、本专利技术的目的之一，是以交联后单分散技术制备具有超高载药的药物载体复合物。
6、为了解决上述技术问题，本专利技术公开了如下技术方案：
7、本专利技术提供了交联后单分散技术。所述交联后单分散技术包括但不限于交联方法、溶剂移除方法和分散方法。
8、其中，所述交联方法包括但不限于药物活性成分颗粒与荷电载体材料间的静置混合交联、涡旋混合交联、振荡混合交联、搅拌混合交联中的任意一种或几种联用。
9、其中，所述溶剂移除方法包括旋转蒸发、离心移除、干燥和静电纺丝中的任意一种或几种联用；进一步地，所述干燥包括喷雾干燥、真空干燥和流化床干燥。
10、其中，所述的分散方法包括但不限于探头超声法、剪切法、涡旋法、高压均质法和机械球磨法中的任意一种或几种技术联用。
11、本专利技术的专利技术作用原理：基于活性药物与荷电载体材料间的静电作用，将含有药物活性成分颗粒的混悬液，与溶解荷电载体材料的溶液混合，使得药物活性成分颗粒与荷电载体材料发生自主式交联。而后去除混悬液和溶液中的溶剂得到药物载体交联体，加入水相，外加作用力破坏药物载体交联体结构，使复合物在水相中单分散。
12、具体地，本专利技术提供了下述三方面的内容：
13、第一方面，本专利技术公开了一种基于交联后单分散包封技术制备的超高载药复合物。
14、所述复合物包括药物活性成分颗粒和荷电载体材料。
15、所述复合物中活性药物成分占复合物质量的80％-96％，如80.7％、95.5％。
16、所述复合物的包封率为90％-100％，如90.9％、98.5％。
17、第二方面，本专利技术公开了上述第一方面所述超高载药复合物的制备方法，包括以下步骤：
18、(1)将含有药物活性成分颗粒的混悬液，与含有荷电载体材料的溶液混合，使得药物活性成分颗粒与荷电载体材料交联；
19、(2)移除溶剂得到药物载体交联体；
20、(3)所得药物载体交联体分散于水相中，得到所述超高载药复合物。
21、第三方面，本专利技术公开了一种基于交联后单分散包封技术实现药物颗粒表面修饰的方法，包括以下步骤：
22、(1)将含有药物活性成分颗粒的混悬液，与含有荷电载体材料的溶液混合，使得药物活性成分颗粒与荷电载体材料交联；
23、(2)移除溶剂得到药物载体交联体；
24、(3)所得药物载体交联体分散于水相中，实现药物颗粒表面修饰。
25、本专利技术中所述药物活性成分为多肽和/或蛋白类物质，所述多肽分为天然多肽序列、多肽修饰物或类似物；也即所述活性药物包括水溶性蛋白、水溶性多肽、多肽类活性成分。所述药物活性成分包括但不限于抗癌药类、抗炎药类、止痛药类、抗感染药类、抗糖尿病药类、抗免疫力药类、抗高血压药类、抗癫痫类、抗抑郁药类、抗精神病药类、抗肥胖药类、尿路病类、强心药类。
26、在一些实施例中，所述药物活性成分包括蜂毒肽、蝎毒肽、水蛭素、齐考诺肽、艾塞那肽、胰岛素、乳清蛋白、牛血清白蛋白、亮丙瑞林、普罗瑞林、醋酸舍莫瑞林、戈那瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、舍莫瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、醋酸兰瑞肽、奥曲肽、胸腺法新、生长抑素、杆菌肽、促肾上腺皮质激素、多粘菌素、放线菌素、卷曲霉素、博来霉素、催产素、去氨加压素、降钙素、胰高血糖素、依替巴肽、地普奥肽、加尼瑞克、西曲瑞克、卡泊芬净、奈西立肽、促胰液素、特立帕肽、尿促卵泡素、阿巴瑞克、齐考诺肽、普兰林肽、兰瑞肽、地加瑞克、曲普瑞林、利拉鲁肽、替莫瑞林、艾替班特、帕瑞肽、替度鲁肽、维拉卡肽、甲状旁腺激素、特利加压素、阿托西班、赖氨酸加压素、肌丙抗增压素、血红蛋白、组蛋白、尿激酶、溶菌酶、尿促性腺激素、环孢菌素、透明质酸酶、特立帕肽、短杆菌肽、促皮质素、五肽胃泌素、辛卡利特、谷胱甘肽、雨蛙肽、苯酪肽、万古霉素、喷曲肽、环孢菌素、格拉替雷、比伐卢定、硼替佐米、达托霉素、艾塞那肽、米卡芬净、阿尼芬净、罗米地辛、特拉万星、阿必鲁肽、利西拉来、普卡那肽、替考拉宁、胸腺五肽、依多曲肽、乳球蛋白、卵白蛋白、卵黄蛋白、伴清蛋白、肌清蛋白、肌浆蛋白、球蛋白、铁传递蛋白、角蛋白、黏蛋白、酪蛋白、血绿蛋白、血清清蛋白、卵清清本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种基于交联后单分散包封技术制备的超高载药复合物，其特征在于，包括药物活性成分颗粒和荷电载体材料；所述复合物中活性药物成分占复合物质量的80％-96％；
2.权利要求1所述超高载药复合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.一种基于交联后单分散包封技术实现药物颗粒表面修饰的方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.根据权利要求1所述的超高载药复合物或权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述药物活性成分为多肽和/或蛋白类物质；进一步地，所述药物活性成分包括蜂毒肽、蝎毒肽、水蛭素、齐考诺肽、艾塞那肽、胰岛素、乳清蛋白、牛血清白蛋白、亮丙瑞林、普罗瑞林、醋酸舍莫瑞林、戈那瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、舍莫瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、醋酸兰瑞肽、奥曲肽、胸腺法新、生长抑素、杆菌肽、促肾上腺皮质激素、多粘菌素、放线菌素、卷曲霉素、博来霉素、催产素、去氨加压素、降钙素、胰高血糖素、依替巴肽、地普奥肽、加尼瑞克、西曲瑞克、卡泊芬净、奈西立肽、促胰液素、特立帕肽、尿促卵泡素、阿巴瑞克、齐考诺肽、普兰林肽、兰瑞肽、地加瑞克、曲普瑞林、利拉鲁肽、替莫瑞林、艾替班
5.根据权利要求1所述的超高载药复合物或权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述荷电载体材料包括荷电聚合物和荷电脂质材料；进一步地，所述荷电聚合物包括疏水性壳聚糖及其衍生物、聚乙烯亚胺及其衍生物、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯及其衍生物、聚甲基丙烯酸酯及其衍生物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯及其衍生物、聚醋酸乙烯聚乙基纤维素及其衍生物、缩醛化右旋糖酐及其衍生物、聚乳酸及其衍生物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物及其衍生物、聚乙二醇聚乳酸-羟基乙酸共聚物及其衍生物、N-异丙基丙烯酰胺及其类似物和衍生物、聚己内酯及其衍生物、聚烷基-氰基丙烯酸酯及其衍生物、聚苯乙烯及其衍生物、聚乳酸/聚乙二醇嵌段共聚物及其衍生物、聚乳酸羟基乙酸/聚乙二醇嵌段共聚物及其衍生物、聚乳酸羟基乙酸/聚赖氨酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乳酸羟基乙酸/聚天冬氨酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乳酸羟基乙酸/聚谷氨酸嵌段垬聚物及其衍生物、聚乙二醇/聚赖氨酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乙二醇/聚天冬氨酸嵌段垬聚物及其衍生物、聚乙二醇/聚谷氨酸嵌段共聚物及其衍生物和聚甲基丙烯酸/聚甲基丙烯酸甲酯嵌段共聚物及其衍生物中的仼意一种或几种的混合物；进一步地，所述荷电脂质材料包括脂肪酸及其衍生物、甘油酯及其衍生物、蜡质类材料及其衍生物、类固醇类材料及其衍生物和磷脂类材料及其衍生物中的任意一种或几种的混合物；进一步地，所述荷电脂质材料包括蛋黄卵磷脂和/或大豆卵磷脂；
6.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，将含药物活成分的水溶液，与第一溶剂混合生成药物活性成分颗粒，去除水相与第一溶剂后，分散于第二溶剂，得到混悬液；所得混悬液，与含荷电载体材料和第三溶剂的溶液混合，使得药物颗粒与荷电载体材料交联。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述第一溶剂、第二溶剂和第三溶剂均为有机溶剂；进一步地，所述第一溶剂、第二溶剂和第三溶剂分别独立地选自苯、正丁醇、四氯化碳、氯仿、环己烷、环戊烷、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙醚、正庚烷、正己烷、甲乙酮、异辛烷、戊烷、二丙醚、四氯乙烷、甲苯、三氯乙烷、二甲苯、碳酸二甲酯、甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、叔丁醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甲基二乙醇胺、丙酮、二乙醇胺、乙腈、乙胺、二乙烯三胺、二甲基亚砜...
【技术特征摘要】
1.一种基于交联后单分散包封技术制备的超高载药复合物，其特征在于，包括药物活性成分颗粒和荷电载体材料；所述复合物中活性药物成分占复合物质量的80％-96％；
2.权利要求1所述超高载药复合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.一种基于交联后单分散包封技术实现药物颗粒表面修饰的方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.根据权利要求1所述的超高载药复合物或权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述药物活性成分为多肽和/或蛋白类物质；进一步地，所述药物活性成分包括蜂毒肽、蝎毒肽、水蛭素、齐考诺肽、艾塞那肽、胰岛素、乳清蛋白、牛血清白蛋白、亮丙瑞林、普罗瑞林、醋酸舍莫瑞林、戈那瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、舍莫瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、醋酸兰瑞肽、奥曲肽、胸腺法新、生长抑素、杆菌肽、促肾上腺皮质激素、多粘菌素、放线菌素、卷曲霉素、博来霉素、催产素、去氨加压素、降钙素、胰高血糖素、依替巴肽、地普奥肽、加尼瑞克、西曲瑞克、卡泊芬净、奈西立肽、促胰液素、特立帕肽、尿促卵泡素、阿巴瑞克、齐考诺肽、普兰林肽、兰瑞肽、地加瑞克、曲普瑞林、利拉鲁肽、替莫瑞林、艾替班特、帕瑞肽、替度鲁肽、维拉卡肽、甲状旁腺激素、特利加压素、阿托西班、赖氨酸加压素、肌丙抗增压素、血红蛋白、组蛋白、尿激酶、溶菌酶、尿促性腺激素、环孢菌素、透明质酸酶、特立帕肽、短杆菌肽、促皮质素、五肽胃泌素、辛卡利特、谷胱甘肽、雨蛙肽、苯酪肽、万古霉素、喷曲肽、环孢菌素、格拉替雷、比伐卢定、硼替佐米、达托霉素、艾塞那肽、米卡芬净、阿尼芬净、罗米地辛、特拉万星、阿必鲁肽、利西拉来、普卡那肽、替考拉宁、胸腺五肽、依多曲肽、乳球蛋白、卵白蛋白、卵黄蛋白、伴清蛋白、肌清蛋白、肌浆蛋白、球蛋白、铁传递蛋白、角蛋白、黏蛋白、酪蛋白、血绿蛋白、血清清蛋白、卵清清蛋白、β-乳球蛋白、玉米醇溶蛋白、胃蛋白酶、链道酶、促凝血酶原激酶、干扰素、催乳激素、天冬酰胺酶、阿那白滞素、胶原酶、链激酶、米伐木肽、普罗林肽、可的瑞林、恩夫韦肽、卡非佐米、考比司他、利落那肽、度拉糖肽、布舍瑞林、生长释素、卡比托辛、促皮质素、骨形成蛋白、地尼白介素、瑞替普酶、沙格斯汀、凝血因子、分泌素、阿西单抗、生长激素拮抗剂、肉毒毒素、菲格斯汀、恩夫韦地和血管活性肠肽中的任意一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1所述的超高载药复合物或权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述荷电载体材料包括荷电聚合物和荷电脂质材料；进一步地，所述荷电聚合物包括疏水性壳聚糖及其衍生物、聚乙烯亚胺及其衍生物、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯及其衍生物、聚甲基丙烯酸酯及其衍生物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯及其衍生物、聚醋酸乙烯聚乙基纤维素及其衍生物、缩醛化右旋糖酐及其衍生物、聚乳酸及其衍生物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物及其衍生物、聚乙二醇聚乳酸-羟基乙酸共聚物及其衍生物、n-异丙基丙烯酰胺及其类...
【专利技术属性】
技术研发人员：尉广飞，
申请(专利权)人：镇江市中西医结合医院镇江市第二人民医院，
类型：发明
国别省市：
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