作为肿瘤坏死因子产生抑制剂的1-或3-硫杂苯并萘并薁及用于其制备的中间产物制造技术

本发明专利技术涉及１－或３－硫杂苯并萘并薁衍生物，它们的药理学上可接受的盐和溶剂化物，制备它们的方法和中间产物以及它们的抗炎效果，特别是它们的肿瘤坏死因子－α（ＴＮＦ－α）产生抑制作用和白介素－１（ＩＬ－１）产生抑制作用以及它们的镇痛作用。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及噻吩类的苯并萘并薁衍生物，它们的药理学上可接受的盐和溶剂化物，制备它们的方法和中间产物以及它们的抗炎效果，特别是它们的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)产生抑制作用和白介素-1(IL-1)产生抑制作用以及它们的镇痛作用。现有技术某些1，3-二氮杂-二苯并薁衍生物及其盐已知作为一类新的具有抗炎作用的化合物(US 3,711,489、US 4,198,421和CA 967,573)。在文献中，关于1-硫杂-二苯并薁类公开了在2位被甲基、甲基酮、硝基或羧基衍生物取代的衍生物(Cagniant PG，C.R.Hebd.Sceances Acad.Sci.，1976，283683-686)和在2位具有烷氧基取代基的1-硫杂-二苯并薁衍生物(WO 01/878990)，它们也具有强抗炎作用。还已知某些噻吩类的苯并萘并薁，例如9，14二氢-9，14-二氧代8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁，其中3位被氰基取代，而在2位可以有胺、脲或乙酰胺作为取代基(Nyiondi-Bonguen E等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1994，152191-2195)。不过根据我们的知识和可以得到的文献数据，本专利技术噻吩类的苯并萘并薁是未知的。还未知这种化合物可以具有作为TNF-α分泌抑制剂和IL-1分泌抑制剂的抗炎作用以及镇痛作用。1975年，TNF-α被定义为体外与体内导致肿瘤坏死的内毒素诱导的血清因子(Carswell EA等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1975，723666-3670)。除了抗肿瘤活性以外，TNP-α还具有若干其他生物活性，它们在生物体内平衡以及病理生理学条件中都是重要的。TNF-α的主要来源是单核细胞-巨噬细胞、T-淋巴细胞和肥大细胞。抗TNFa抗体(cA2)在类风湿性关节炎(RA)患者的治疗中有效这一发现(ElliottM等人，Lancet(柳叶刀)，1994，3441105-1110)增强了人们找到新的TNF-α抑制剂作为可能的有效的RA药物的兴趣。类风湿性关节炎是以不可逆的关节病理改变为特征的自体免疫性慢性炎性疾病。除了RA以外，TNF-α拮抗剂还可应用于若干病理条件和疾病，例如脊椎炎、骨关节炎、痛风与其他关节炎症、脓毒病、脓毒病性休克、中毒性休克综合征、特应性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣、肾小球性肾炎、红斑狼疮、硬皮病、哮喘、恶病质、慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭、胰岛素抗性、肺纤维变性、多发性硬化、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、病毒感染和AIDS。在TNF-α或其受体基因灭活的小鼠体内实验中得到了TNF-α的生物学重要性证据。这样的动物耐受胶原诱导的关节炎(Mori L等人，J.Immunol.，1996，1573178-3182)和内毒素诱导的休克(Pfeffer K等人，Cell，1993，73457-467)。在TNF-α水平增加的动物实验中，出现慢性炎性多关节炎(Georgopoulos S等人，J.Inflamm.，1996，4686-97；Keffer J等人，EMBO J.，1991，104025-4031)，这被TNF-α的产生抑制剂所减轻。这类炎性与病理条件的治疗通常包括非固醇类抗炎药物的应用，不过在严重情况下给以金盐、D-青霉胺或甲氨蝶呤。所述药物对症治疗不会终止病理过程。已经建立起类风湿性关节炎治疗中的新方法，例如基于替尼达鲁、来氟米特、环孢菌素、FK-506和中和TNF-α作用的生物分子。目前，市场上可以得到名为etanercept(Enbrel，Immunex/Wyeth)的可溶性TNF-α受体的融合蛋白和名为Infliximab(Remicade，Centocor)的小鼠与人嵌合单克隆抗体。除了RA疗法以外，etanercept和Infliximab也被证实用于克罗恩氏病的治疗(Exp.Opin.Invest.Drugs，2000，9103)。在RA疗法中，除了TNF-α分泌的抑制作用以外，抑制IL-1分泌也是重要的，因为IL-1代表细胞调节、免疫调节和病理生理条件，例如炎症中的重要细胞因子(Dinarello CA等人，Rev.Infect.Disease，1984，651)。已知IL-1的生物活性是T细胞的活化、体温上升的诱导、前列腺素或胶原酶分泌的刺激、嗜中性白细胞的趋化性和血浆铁水平的降低(Dinarello CA，J.ClinicalImmunology，1985，5287)。IL-1可以与两种受体结合IL-1RI和IL-1RII。IL-1RI在细胞内传递信号，而IL-1RII存在于细胞表面，在细胞内不传递信号。由于IL1-RII与IL-1和IL1-RI都结合，固此它能够充当IL-1作用的负性调节剂。除了所提到的信号传递调节机理以外，细胞内存在另一种天然的IL-1受体桔抗剂(IL-1ra)。这种蛋白质与IL-1RI结合，但是不传递任何信号。它在信号传递抑制中的效力不大，因此它的浓度必须IL-1高500倍，才能中断信号传递。临床上试验了重组人IL-1ra(Amgen)(Bfesnihan B等人，Arthrit.Rheum.，1996，3973)，所得结果证明472名RA患者症状相对于安慰剂而言有所改善。这些结果说明IL-1活性抑制在疾病治疗中的重要性，例如RA，其中IL-1的产生被干扰了。由于存在TNF-α与IL-1的协同作用，苯并萘并薁可以用于治疗与TNF-α和IL-1分泌增加有关的病症与疾病。专利技术解决方案本专利技术涉及式I的苯并萘并薁及其药理学上可接受的盐和溶剂化物 其中X可以为CH2或者杂原子如O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRa，其中Ra为氢或保护基；Y和Z彼此独立地表示一个或多个相同或不同的与任何可用的碳原子连接的取代基，并可以是卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、三氟甲基、卤代C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4烷酰基、氨基、氨基-C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、硝基；GA或GB 彼此独立地表示一个或多个相同或不同的与任何可用的碳原子连接的取代基，并可以是卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、三氟甲基、卤代C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4烷酰基、氨基、氨基-C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、硝基；R1可以是卤素、任选取代的C1-C7烷基或C2-C7链烯基、C2-C7炔基、任选取代的芳基或杂芳基和杂环、羟基、羟基-C2-C7链烯基、羟基-C2-C7炔基、C1-C7烷氧基、硫醇、硫代C2-C7链烯基、硫代C2-C7炔基、C1-C7烷硫基、氨基-C1-C7烷基、氨基-C2-C7链烯基、氨基-C2-C7炔基、氨基-C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物及其药理学上可接受的盐和溶剂化物＊＊＊Ⅰ其中Ｘ可以为ＣＨ↓［２］或者杂原子如Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）↓［２］或ＮＲ↑［ａ］，其中Ｒ↑［ａ］为氢或保护基；Ｙ和Ｚ彼此独立地表示一个或多个相同或不同的与任何可用的碳原子连接的取代基，并可以是卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］炔基、三氟甲基、卤代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、三氟甲氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷酰基、氨基、氨基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基氨基、Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基）氨基、硫醇、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷硫基、磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基磺酰基、亚磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基亚磺酰基、羧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基羰基、硝基；Ｇ↓［Ａ］或Ｇ↓［Ｂ］＊＊＊彼此独立地表示一个或多个相同或不同的与任何可用的碳原子连接的取代基，并可以是卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］炔基、三氟甲基、卤代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、三氟甲氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷酰基、氨基、氨基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基氨基、Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基）氨基、硫醇、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷硫基、磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基磺酰基、亚磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基亚磺酰基、羧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基羰基、硝基；Ｒ↑［１］可以是卤素、任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］炔基、任选取代的芳基或杂芳基和杂环、羟基、羟基－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］链烯基、羟基－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷氧基、硫醇、硫代Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］链烯基、硫代Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷硫基、氨基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基、氨基－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］链烯基、氨基－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］炔基、氨基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷酰基、芳酰基、氧代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷酰氧基、羧...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】HR 2002-4-10 P020303A1.式I的化合物及其药理学上可接受的盐和溶剂化物 其中X可以为CH2或者杂原子如O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRa，其中Ra为氢或保护基；Y和Z彼此独立地表示一个或多个相同或不同的与任何可用的碳原子连接的取代基，并可以是卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、三氟甲基、卤代C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4烷酰基、氨基、氨基-C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、硝基；GA或GB 彼此独立地表示一个或多个相同或不同的与任何可用的碳原子连接的取代基，并可以是卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、三氟甲基、卤代C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4烷酰基、氨基、氨基-C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、硝基；R1可以是卤素、任选取代的C1-C7烷基或C2-C7链烯基、C2-C7炔基、任选取代的芳基或杂芳基和杂环、羟基、羟基-C2-C7链烯基、羟基-C2-C7炔基、C1-C7烷氧基、硫醇、硫代C2-C7链烯基、硫代C2-C7炔基、C1-C7烷硫基、氨基-C1-C7烷基、氨基-C2-C7链烯基、氨基-C2-C7炔基、氨基-C1-C7烷氧基、C1-C7烷酰基、芳酰基、氧代-C1-C7烷基、C1-C7烷酰氧基、羧基、任选取代的C1-C7烷氧基羰基或芳氧基羰基、氨基甲酰基、N(C1-C7-烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基甲酰基、氰基-C1-C7烷基、磺酰基、C1-C7烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C7烷基亚磺酰基、硝基，或者式II的取代基 其中R2和R3可以同时或彼此独立地为氢、C1-C4烷基、芳基或者与N一起意指任选取代的杂环或杂芳基；n代表0-3的整数；m代表1-3的整数；Q1和Q2彼此独立地代表氧、硫或基团 -C≡C-其中取代基y1和y2可以彼此独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C4烷基或芳基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、硝基或一起形成羰基或亚氨基。2.根据权利要求1的化合物，其中X意指S或O。3.根据权利要求2的化合物，其中Y和Z意指H。4.根据权利要求3的化合物，其中GA或GB意指结构5.根据权利要求4的化合物，其中R1意指CO2Et、CH2OH。6.根据权利要求4的化合物，其中R1意指式II。7.根据权利要求6的化合物，其中符号m意指1，n意指1或2，Q1意指O，而Q2意指CH2。8.根据权利要求7的化合物，其中R2和/或R3意指H、CH3或与N一起意指吗啉-4-基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。9.根据权利要求5所选择的化合物8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-甲酸乙酯；1，8-二硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-甲酸乙酯；3，10-二硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-甲酸乙酯；10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-甲酸乙酯；11-甲氧基-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-甲酸乙酯；6，7，8，9-四氢-10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-甲酸乙酯；10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-甲酸乙酯；(8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)-甲醇；(1，8-二硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)-甲醇；(3，10-二硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基)-甲醇；(10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基)-甲醇；(11-甲氧基-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)-甲醇；(6，7，8，9-四氢-10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基)-甲醇；(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)-甲醇。10.根据权利要求8所选择的化合物或其盐二甲基-[2-(8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺；二甲基-[3-(8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；3-(8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基胺；二甲基-[3-(1，8-二硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；二甲基-[2-(3，10-二硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺；二甲基-[3-(3，10-二硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；二甲基-[2-(10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺；二甲基-[3-(10-氧杂-3-硫杂-苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：M默赛普，M默西克，D派西克，I奥兹米克，R特罗杰科，
申请(专利权)人：普利瓦研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：HR[克罗地亚]