TNFα抗体及另外一种药物的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种方法，这种方法是通过每两周一次的，皮下施用人抗体以及另外一种用于治疗疾病的药物来治疗因ＴＮＦ有害活性而导致的疾病，其中所述人抗体优选重组人抗体，这些抗体能特异地结合人肿瘤坏死因子α（ｈＴＮＦα），而另外一种药物是用来治疗这种疾病的。本发明专利技术抗体可以是全长抗体，也可以是其抗原结合片段。含有药用组合物和给药说明书的试剂盒也包括在本发明专利技术中。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TNFα抗体及另外一种药物的用途的制作方法
技术介绍
肿瘤坏死因子α(TNFα)是一种细胞因子，可以由许多类型的细胞产生，包括单核细胞和巨噬细胞，最初鉴定这个因子是根据它能诱导某些小鼠肿瘤坏死的能力(参看Old，L.，1985，科学，230630-632)。随后，一个和恶病质相关的名叫恶液质素的因子被显示是和TNFα相同的分子。研究暗示TNFα可能参与介导休克(参看Beutler，B和Cerami，A.(1988)生物化学年鉴(Annu.Rev.Biochem)，57505-518；Beutler，B和Cerami，A.(1989)Annu.Rev.Immunol.7625-655)。此外，还暗示TNFα在别的各种人类疾病和代谢紊乱，包括败血症，传染病，自身免疫病，移植排异反应以及移植物抗宿主疾病的病理生理学中发挥重要作用(例如参看Vasilli，P.(1992)Annu.Rev.Immunol.10411-452Tracey，K.J.和Cerami，A.(1994)Annu.Rev.Med.45491-503)。因为人TNFα(hTNFα)在各种人类疾病都会产生有害的作用，因此设计了不同的治疗策略去抑制或阻碍hTNFα的活性。具体而言，寻求能结合并中和hTNFα的各种抗体，使其成为抑制hTNFα活性的一种手段。最早的一些这样的抗体是鼠源的单克隆抗体(mAbs)，它是由小鼠淋巴细胞的杂交瘤分泌的，这种小鼠用hTNFα进行了免疫(参看Hahn，T等人(1985)Proc Natl Acad Sci USA823814-3818；Liang，C-M等人(1986)Biochem.Biophys.Res.Commun.137847-854；Hirai，M等人(1987)J.Immunol.Methods9657-62；Fendly，B.M.等人(1987)Hybridoma6359-370；Moller，A等人(1990)Cytokine2162-169；Moeller等人的美国专利No.5231024；Wallach，D的欧洲专利申请No186833；Old等人的欧洲专利申请No218868；Moeller，A等人的欧洲专利申请No260610)。尽管这些小鼠抗hTNFα抗体经常表现出高的hTNFα亲和力(例如Kd≤10-9M)，而且能中和hTNFα活性，但是将这些抗体施用给人体时，伴随出现的诸如短的血清半衰期，不能诱导人体效应蛋白发挥功能，以及在人体中诱导出不希望出现的抗小鼠抗体的免疫反应(“人抗鼠抗体”反应(HAMA))等问题限制了这些抗体在体内的使用。为了克服鼠源抗体在人体使用中出现的问题，通过基因工程将鼠源抗hTNFα抗体变得更“类人”。例如，制备了一些可变区是鼠源的，而恒定区是人源的嵌合抗体(Knight，D.M等人(1993)Mol.Immunol.301443-1453；Daddona，P.E.等人的PCT出版物No.WO92/16553)。此外，还制备了人源化抗体，在这种抗体中，可变区的高变区是鼠源的，而可变区的剩余部分以及恒定区则是人源的(Adair，J.R等人的PCT出版物No.WO92/11383)。然而，由于这些嵌合以及人源化的抗体仍然有一些鼠源序列，因此，它们仍然能诱导一些不必要的免疫反应，即人抗嵌合抗体(HACA)反应，尤其是当给药时间延长，如对类风湿性关节炎这样的慢性病给药时便会诱导不必要的免疫反应(参看Elliott，M.J.等人(1994)Lancet3441125-1127；Elliot，M.J.等人(1994)Lancer3441105-1110)。较鼠源MAbs或其衍生物(如嵌合或人源化抗体)优选的hTNFα抑制剂是完全的人抗hTNFα抗体，因为即便长期用这种试剂不会诱导HAMA反应。利用人杂交瘤技术已经制备出抗hTNFα的人单克隆自身抗体(Boyle，P.，等人(1993)Cell.Immunol152556-568；Boyle，P.，等人(1993)Cell.Immunol52569-581；Boyle等人的欧洲专利申请No614984)。然而，据报道，这些杂交瘤衍生的单克隆自身抗体对hTNFα所具有的亲和力水平太低，用常规的方法估算不出来，这种抗体不能结合可溶性的hTNFα，而且也不能中和hTNFα诱导的细胞毒性(参看Boyle等人，同上)。而且，人杂交瘤技术的成功取决于人外周血中淋巴细胞的出现，淋巴细胞能产生hTNFα特异的自身抗体。某些研究在人受试者中发现了抗hTNFα的血清自身抗体(Fomsgaard，A等人(1989)Scand.J.Immunol.30219-223；Bendtzen，K等人，(1990)Prog.Leukocyte Biol.10B447-452)，而别的研究则没发现(Leusch，H-G等人(1991)J.Immunol.Methods139145-147)。可以替代天然的人抗hTNFα抗体的是重组hTNFα抗体。能结合hTNFα的重组人抗体已经做过介绍，它的亲和力相对低(即Kd～10-7M)，而快速解离率则很快(即Koff～10-2sec-1)(Griffiths，A.D.等人(1993)EMBO J.12725-734)。然而，由于它们相对比较快的解离动力学，因此，这些抗体并不适合用于治疗。此外，介绍了一种重组的人抗hTNFα抗体，它不能中和hTNFα的活性，但却能增强hTNFα结合到细胞表面，并增强hTNFα的内化(Lidbury，A.，等人(1994)Biotechnol.Ther.527-45；Aston等人的PCT出版物No.WO92/03145)。也被介绍的是能结合可溶性hTNFα的重组人抗体，它具有高的亲和力以及缓慢的解离动力学特征，并能中和hTNFα的活性，包括hTNFα诱导的细胞毒性(体外和体内)和细胞激活(参看美国专利No6090382)。典型的静脉内施用抗体是一周一次。然而，每周一剂的抗体及/或任何药物既昂贵，又麻烦，而且由于给药次数频繁，导致副作用上升。静脉内给药也有限制，因为这种给药必须由经过医学训练的人来执行。专利技术概述本专利技术提供了一些方法，这些方法通过施用抗hTNFα抗体和一或多种药物来治疗hTNFα相关疾病，如败血症，自身免疫病(如类风湿性关节炎，过敏症，多发性硬化症，自体免疫性糖尿病，自体免疫性葡萄膜炎和肾病综合征)，传染病，恶性肿瘤，移植排异反应或移植物抗宿主病，肺部疾病，骨疾，肠道疾病，中枢神经系统疾病，心脏疾病。优选治疗的自体免疫性疾病是类风湿性关节炎。抗体可以在其他药物给药前，给药后给药，也可以和其他药物一块给药。本专利技术的方法包括了抗体和其他药物给药的任何顺序以及给药的手段。治疗TNFα相关疾病，抗体优选的给药方案是每两周一剂，优选的给药途径是皮下给药。其他药物优选的是疾病改善抗风湿药物(DMARD)或非甾体抗炎药(NSAID)或类固醇或其任意组合。优选的DMARD是羟基氯喹，来氟米特，氨甲蝶呤，肠胃外给药的金制剂，口服的金制剂以及柳氮磺吡啶。这些方法包括利用联合疗法，这种方法是将人抗体和另外一种治疗剂施用给受试者，这种治疗剂如一或多种能结合别的靶蛋白的抗体(如能结合别的细胞因本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗人受试者疾病的方法，所述疾病可以用ＴＮＦα抗体或其抗原结合片段治疗，所述方法包括采用每两周给药的剂量方案施用一种组合物和一或多种其他药物给需要的受试者来治疗疾病，所述组合物包括抗ＴＮＦα抗体或其抗原结合片段。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2002-4-26 10/133,7151.一种治疗人受试者疾病的方法，所述疾病可以用TNFα抗体或其抗原结合片段治疗，所述方法包括采用每两周给药的剂量方案施用一种组合物和一或多种其他药物给需要的受试者来治疗疾病，所述组合物包括抗TNFα抗体或其抗原结合片段。2.根据权利要求1所述的方法，其中含抗TNFα抗体或其抗原结合片段的组合物的施用是通过皮下注射进行的。3.根据权利要求1所述的方法，其中抗TNFα抗体或其抗原结合片段是人抗TNFα抗体。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述人抗体是D2E7。5.根据权利要求4所述的方法，其中施用了40mg的D2E7。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述疾病是自体免疫性疾病。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述自体免疫性疾病是类风湿性关节炎。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述其他药物指疾病改善抗风湿药物(DMARD)，非甾体抗炎药物(NSAID)，类固醇或其任意组合。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述DMARD是羟基氯喹，来氟米特，氨甲蝶呤，肠胃外给药的金制剂，口服的金制剂，柳氮磺吡啶或其任意组合。10.根据权利要求8所述的方法，其中所述NSAID是泼尼松，叶酸，塞来考昔，罗非考昔，对乙酰氨基酚，萘普生，布洛芬，甲泼尼龙，曲马多，Di-gesic，双氯酚酸，唯寇锭(vicodin)，曲安西龙，利多卡因或其任意组合。11.根据权利要求7所述的方法，其中所述其他药物是多种维生素，钙，叶酸，流感病毒多价疫苗或其任意组合。12.一种药用组合物，其含有40mgD2E7，一或多种其他药物及药用上可接受的载体。13.根据权利要求12所述的药用组合物，其中所述其他药物是疾病改善抗风湿药物(DMARD)，非甾体抗炎药(NSA...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬费施科夫，埃利奥特查塔斯，
申请(专利权)人：艾博特生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：BM[百慕大]