含有普鲁泊福水溶性前体药物的药物组合物及其给药方法技术

本发明专利技术涉及含有普鲁泊福水溶性前体药物的药物组合物及施用方法。一方面，诱导和／或维持全身麻醉状态的方法包括通过非肠道输注给药足以引起和／或维持意识丧失量的普鲁泊福前体药物。另一方面，给予普鲁泊福前体药物，用于在受治疗者中产生镇静状态。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及含有普鲁泊福水溶性前体药物的组合物及给予该前体药物的方法，包括诱导或长期维持镇静的方法。
技术介绍
普鲁泊福(2，6-二异丙基苯酚)是一种低分子量的苯酚衍生物，可广泛用作静脉内给药的催眠或镇静剂，在人和动物中诱导和维持麻醉或镇静。其作为麻醉药物的有益特性是经由静脉内途径给药、麻醉的快速起效和消失、快速清除、和比其它可注射麻醉剂，如巴比妥类药物更好的副作用性质。近15年来，可注射麻醉剂，特别是普鲁泊福在诱导和维持全身麻醉方面的应用在麻醉护理方面已经逐渐获得普遍的接受。使用普鲁泊福进行静脉内麻醉已经被描述较之先前存在的方法具有若干优点，如更容易忍耐的诱导过程，这是因为患者无需为戴面罩、窒息、或挥发性麻醉剂令人无法忍受的气味而担心；迅速且可预测的恢复；通过调节普鲁泊福的IV剂量很容易调节麻醉深度；与吸入麻醉相比，不利副反应的发生率更低；和从麻醉恢复之后的烦躁不安、恶心、和呕吐降低[PadfieldNL，Introduction，history and development.InPadfield NL(Ed.)Ed.，Total Intravenous Anesthesia.Butterworth Heinemann，Oxford2000]。除了它的镇静和麻醉作用外，普鲁泊福还具有其它生物学和医学应用范围。例如，已经报道过它是止吐剂[McCollum JSC等人，Anesthesia43(1988)239]，抗-癫痫剂[Chilvers CR，Laurie PS，Anesthesia 45(1990)995]，和止痒剂[Borgeat等人，Anesthesiology 76(1992)510]。止吐和止痒作用通常是在亚-催眠剂量，即在获得低于镇静或麻醉所需的普鲁泊福血浆浓度的剂量下观察到的。另一方面，抗癫痫活性是在较宽范围的血浆浓度下观察到的[Borgeat等人，Anesthesiology80(1994)642]。此外已经进一步推测由于其在生物系统中的抗氧化性质，普鲁泊福可用于治疗炎性疾病，特别是具有呼吸成分的炎性疾病，可治疗与神经变性或创伤有关的神经原损害。据信这种疾病与反应性氧物质的产生有关，并因此可经受用抗氧化剂治疗[见，例如，Hendler等人的美国专利6,254,853]。普鲁泊福通常被配制成水包油乳液用于临床使用。该制剂具有有限的储藏期限，并已经显示出对导致手术后污染情况的细菌或真菌污染敏感[Bennett SN等人，N Engl.J Med 333(1995)147]。由于制剂为浓白色，因此不能首先通过目测小瓶而检测细菌或真菌污染。不仅是普鲁泊福较差的水溶性，而且由于它还可引起注射部位疼痛，因此常常必须通过使用局部麻醉而缓解[Dolin SJ，Drugs andpharmacology.InN.Padfield，Ed.，Total Intravenous Anesthesia.Butterworth Heinemann，Oxford 2000]。由于其脂类乳液形式的制剂，它的静脉内给药还与患者，特别是接受长时间输注的患者中不利的甘油三酯过多有关[Fulton B和Sorkin EM。Drugs 50(1995)636]。其脂类乳液形式的制剂可进一步造成很难与其它IV药物共同给药。制剂的任何物理改变，如脂滴大小的改变可导致药物药理学性质的改变，并引起副作用，如肺栓塞。此外还报道了普鲁泊福在麻醉诱导中的使用与呼吸暂停的显著发生率有关，其似乎取决于于注射的剂量、速率、和之前的药物治疗[Reves，JG，Glass，PSA，Lubarsky DA，Non-barbiturate intravenousanesthetics.InR.D.Miller等人，Eds，Anesthesia.5thEd.Churchill Livingstone，Philadelphia，2000]。给予麻醉诱导剂量普鲁泊福的呼吸结果，包括潮流气量的降低和呼吸暂停，在83％的患者中发生[Bryson等人，Drugs 50(1995)at 520]。已知诱导剂量的普鲁泊福还具有显著的降压作用，其是剂量-和血浆浓度-依赖性的[Reves等人，见上]。与普鲁泊福快速注射后峰值血浆水平有关的低血压有时需要使用可控输注泵或将诱导大剂量分成若干较小的递增剂量。此外，由较大诱导剂量引起意识丧失的时间短使得普鲁泊福仅适于简短的医疗过程。由于所有上述原因，用于诱导和/或维持麻醉的普鲁泊福通常必须在麻醉专家的监督下在住院处给药，且常常被认为不适于由非-麻醉专家在非固定场所或门诊使用。除了其诱导和维持麻醉的用途之外，普鲁泊福已经被成功用作镇静剂而在有意识的患者中伴随局部或区域麻醉。它的镇静性质也已经用于对有意识患者进行具有不适作用的诊断过程，如结肠镜检查或成像过程。普鲁泊福还被用作诊断成像过程或放疗中的儿童的镇静剂。近来的发展是用普鲁泊福进行患者自控的镇静。该技术是患者较为喜欢的，且与麻醉专家给予的镇静同样有效。与广泛使用的镇静剂咪达唑仑或其它这类药剂相比，当测量处于适宜镇静水平下的患者的镇静质量和/或时间量时，普鲁泊福可提供相似或更好的镇静作用[见Fulton B和Sorkin EM，Drugs 50(1995)636]。与普鲁泊福有关的更迅速的恢复和相似或更少的记忆缺失使它成为相对于其它镇静剂的又一个有吸引力的选择，特别是对仅需要短期镇静的患者而言。然而，由于与目前普鲁泊福制剂有关的血脂过多的可能性，和对其镇静作用耐受性的发展，普鲁泊福对需要长期镇静患者的有效性不能很好地建立。由于上述所有原因，存在着对安全的、可注射的、或可输注的镇静或催眠剂的含水稳定制剂的临床需要。在Stella等人的美国专利6,204,257中描述的普鲁泊福水溶性且稳定的前体药物的研制可解决这些迄今为止尚未满足的需要，并探究水溶性普鲁泊福-前体药物在患者中诱导和维持镇静和麻醉的药物益处。本专利技术的前体药物不同于普鲁泊福之处在于其中普鲁泊福的1-羟基被膦酰氧甲醚基取代 普鲁泊福本专利技术不受任何理论的限制，据信所述前体药物经内皮细胞表面的碱性磷酸酶水解而释放普鲁泊福。Stella报道前体药物在适于制造药物制剂的pH水平下具有良好的稳定性，并在体内生理条件下迅速分解。专利技术简述一方面，本专利技术提供一种对有需要的受治疗者诱导或维持全身麻醉状态的方法。该方法包括给予下列通式I化合物或其药学上可接受盐的至少一次快速注射 通式I其中每个Z独立选自氢、碱金属离子和胺。所述化合物是以大于10-约50mg/kg体重的量给药的。按照本专利技术另一方面，提供一种诱导或维持全身麻醉状态的方法。该方法包括给予有效量的通式I化合物或其药学上可接受盐，并给予第二种麻醉或镇静剂。按照本专利技术的另一实施方案，提供一种在受治疗者中诱导和维持全身麻醉的方法。该方法包括以足以引起意识丧失的第一用量给予通式I化合物或其药学上可接受的盐，以足以维持意识丧失的第二用量给予通式I化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还包括一种在受治疗者中产生麻醉状态的方法。该方法包括在受治疗者需要时，以约2mg/kg-约15mg/kg的量给予其通式I化合物或其药学上可接受盐的非肠道快速注射。在另一实施方案中，在受治疗者中产生镇静状本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种诱导或维持全身麻醉的方法，包括对有需要的受治疗者给予通式Ⅰ化合物或其药学上可接受盐的至少一次快速注射：通式Ⅰ＊＊＊其中每个Ｚ独立选自氢、碱金属离子和胺；其中该化合物以大于１０－约５０ｍｇ／ｋｇ体重的量给药。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2002-4-8 60/370,213;US 2002-4-8 60/370,2451.一种诱导或维持全身麻醉的方法，包括对有需要的受治疗者给予通式I化合物或其药学上可接受盐的至少一次快速注射通式I 其中每个Z独立选自氢、碱金属离子和胺；其中该化合物以大于10-约50mg/kg体重的量给药。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物以约15-约30mg/kg体重的量给药以引起意识丧失。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物以大于10-约20mg/kg体重的量给药以维持意识丧失。4.一种诱导或维持全身麻醉的方法，包括对有需要的受治疗者给予有效量的通式I化合物或其药学上可接受的盐通式I 其中每个Z独立选自氢、碱金属离子和胺；并给予第二种麻醉或镇静剂。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述第二种麻醉或镇静剂选自咪达唑仑、芬太尼、度冷丁、普鲁泊福及其组合。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述第二种麻醉或镇静剂是选自度冷丁、芬太尼及其组合的阿片类止痛剂。7.根据权利要求4所述的方法，其中通式I化合物通过非肠道输注给药。8.根据权利要求4所述的方法，其中通式I化合物通过一次或多次快速注射给药。9.一种在受治疗者中诱导和维持全身麻醉的方法，包括对有需要的受治疗者以足以引起意识丧失的第一用量给予通式I化合物或其药学上可接受的盐通式I 其中每个Z独立选自氢、碱金属离子和胺；并以足以维持意识丧失的第二用量一次或重复给予所述受治疗者通式I化合物或其药学上可接受的盐。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述第一用量以约15-约30mg/kg体重的剂量通过快速注射给药以引起意识丧失，且所述第二用量以约10-约20mg/kg体重的剂量通过快速注射给药以维持意识丧失。11.根据权利要求9所述的方法，其中所述第一用量通过非肠道输注给药且所述第二用量以约10-约35mg/分钟的速率通过非肠道输注给药以维持意识丧失。12.一种在受治疗者中产生镇静状态的方法，包括对有需要的受治疗者给予通式I化合物或其药学上可接受的盐通式I 其中每个Z独立选自氢、碱金属离子和胺；其中该化合物以约2mg/kg-少于15mg/kg的量通过至少一次非肠道快速注射给药。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述化合物以约5mg/kg-约10mg/kg的量给药。14.一种在受治疗者中诱导和维持镇静状态的方法，包括对有需要的受治疗者以足以维持镇静状态的量给予通式I化合物或其药学上可接受的盐通式I 其中每个Z独立选自氢、碱金属离子和胺；并以足以维持镇静状态的第二用量一次或重复给予所述受治疗者通式I化合物或其药学上可接受的盐。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述第一用量以约5-约15mg/kg体重的剂量通过快速注射给药，且所述第二用量以约2-约10mg/kg体重的剂量通过快速注射给药。16.根据权利要求14所述的方法，其中所述第一用量以约5mg/分钟-约25mg/分钟的速率通过非肠道输注给药，且所述第二用量以约5...

【专利技术属性】
技术研发人员：P温伽尔德，ES布拉克，E吉比安斯基，JJ沃尔诺夫，
申请(专利权)人：吉尔福德药物有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]