孕激素剂量单元制造技术

本发明专利技术涉及生产包含一种孕激素化合物的口服给药用药物剂量单元的方法，所述化合物经口发挥等同于孕激素去氧孕烯的孕激素活性。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及(男性与女性)避孕、(男性与女性)激素替代疗法(HRT)和妇科学障碍治疗与预防领域。背景孕激素去氧孕烯(13-乙基-11-亚甲基-18，19-二去甲-17à-孕-4-烯-20-炔-17-醇)是普遍用在避孕和HRT用剂量单元中的活性物质，它在若干国家中有不同的组合物上市销售，其中含有或者没有乙炔基雌二醇。不过，去氧孕烯具有不可取的从剂量单元中转移至周围局部环境的性质。其结果是，在该剂量单元内所含有的去氧孕烯量可能在相对短的时间内下降至标准水平以下。当剂量单元包含非常低剂量的去氧孕烯时，去氧孕烯的这种非所需的物理性质特别与稳定性有关。去氧孕烯在片剂中也具有适度的化学稳定性，也就是说，它在贮存期间降低浓度，生成不可取水平的分解产物。下列文献已经公开了各种制备含有去氧孕烯的剂量单元的方法EP503521公开了制备包含低剂量有效类固醇、例如去氧孕烯的剂量单元的方法，该方法干法混合类固醇与精心选择的赋形剂，即喷雾干燥的多元醇或粒状的α-乳糖一水合物。EP 657161公开了制备包含类固醇、例如去氧孕烯的颗粒剂和剂量单元的方法，其中将去氧孕烯以及润滑剂溶于有机溶剂，其中将所得溶液分布在载体上。EP 659432公开了生产糖衣剂量单元的方法，其中更稳定地含有类固醇，例如去氧孕烯。EP 927556公开了用于同一目的的不同包衣。EP 688565公开了包含去氧孕烯的口服剂量单元，其中将去氧孕烯溶解或分散在包含脂质、油或蜡的基质中。EP 78249描述了借助湿法造粒制备含有去氧孕烯的剂量单元的方法。EP 707848描述了包含类固醇、例如去氧孕烯和能够结合水的赋形剂的固体药物组合物。EP 833642公开了压制的干法造粒去氧孕烯片剂。现已惊人地发现，依托孕烯能够用于实现口服剂量单元中相对于去氧孕烯的稳定性方面的药学改善。由溶剂造粒所制备的本剂量单元的这种活性成分不会迁移到周围局部环境中，从而解决了剂量单元含量低于规定的问题。而且，由本方法所制备的本剂量单元具有含量一致性与均匀性的最佳组合。本方法进一步避免了复杂性，是高度可再现的。最重要的，本专利技术剂量单元大大减少分解的倾向，因而能够贮存很长时间。即使上文所讨论的参考文献已经提到去氧孕烯的活性代谢产物3-酮基-去氧孕烯(依托孕烯)是使用去氧孕烯的替代选择，既没有一份文献事实上公开了利用依托孕烯生产(任意种类的)片剂，这些文献中任何一份也没有表明这类片剂的优异稳定性行为。专利技术概述本专利技术提供生产包含一种孕激素化合物的口服给药用药物剂量单元的方法，所述化合物经口发挥等同于孕激素去氧孕烯的孕激素活性，该方法包括(i)将该孕激素化合物溶于有机溶剂，形成溶液，(ii)将包含该孕激素化合物的溶液与载体混合，(iii)可选地将所得混合物造粒，(iv)将该混合物干燥，(v)将该混合物与赋形剂混合，和(vi)将所得混合物转化为剂量单元，其特征在于该孕激素化合物是依托孕烯。详细说明孕激素依托孕烯也称为3-酮基去氧孕烯。它的化学名是(17α)13-乙基-17-羟基-11-亚甲基-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(也称11，11-亚甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-Δ4-雌烯-3-酮)，它可以按照例如U.S.3,927,046所公开的方法制备。本专利技术提供生产包含一种孕激素化合物的口服给药用药物剂量单元的方法，所述化合物经口发挥等同于孕激素去氧孕烯的孕激素活性，该方法包括(i)将该孕激素化合物溶于有机溶剂，形成溶液，(ii)将包含该孕激素化合物的溶液与载体混合，(iii)可选地将所得混合物造粒，(iv)将该混合物干燥，(v)将该混合物与赋形剂混合，和(vi)将所得混合物转化为剂量单元，其特征在于该孕激素化合物是依托孕烯。在一种实施方式中，将该混合物填充入胶囊中，以制备胶囊形式的剂量单元。在另一种实施方式中，将混合物压片，以制备片剂形式的剂量单元。本专利技术进一步涵盖依托孕烯在口服给药用孕激素片剂制造中的用途，其中该片剂是可由这样一种方法获得的，所述方法包括(i)将该孕激素化合物溶于有机溶剂，形成溶液，(ii)将包含该孕激素化合物的溶液与载体混合，(iii)可选地将所得混合物造粒，(iv)将该混合物干燥，(v)将该混合物与赋形剂混合，和(vi)将所得混合物压片，从而得到该孕激素片剂。本文所用的术语“剂量单元”一般表示适合作为人或动物用单元剂量的物理离散单元，每一单元含有预定量的活性物质，所述预定量经过计算产生所需效果。制备这类剂量单元的方法和组合物是本领域技术人员所熟知的。例如，制备含有活性成分的片剂、胶囊剂和丸剂的方法和组合物在标准参考文献中已有描述，Chase等，Remington′s Pharmaceutical Sciences，(16th ed.，Mack Publishing Co.，Easton.PA，U.S.A.，1980)(″Remington′s″)，1553至1584页。制备粉剂的方法和它们的组合物在该参考文献1535至1552页已有描述。将药物剂型包衣的方法在Remington′s的1585至1593页已有描述。这些页面内容结合在此作为参考。就制备剂量单元而言，例如片剂，可以考虑常规添加剂的使用，例如填充剂、助流剂、流动增强剂、着色剂、聚合粘合剂、润滑剂等。一般而言，不干扰活性化合物的功能的任意在药学上可接受的添加剂都能够用在本专利技术中。适合于与组合物一起给药的载体包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物、磷酸钙及其制成的颗粒等，适量使用。乳糖是优选的载体。也可以使用载体的混合物(有时是药物颗粒的形式)。制造本专利技术片剂的方法包括将预定量3-酮基-去氧孕烯与预定量赋形剂混合，再将干燥和均匀的混合物转化为剂量单元，其中优选地含有10至300μg 3-酮基-去氧孕烯。将混合物转化为剂量单元一般牵涉将混合物压制成片或者用干燥的混合物填充胶囊。制造根据本专利技术的药物产品的优选方法牵涉借助已知技术将所需剂量3-酮基-去氧孕烯掺入片剂中。用在本专利技术中的依托孕烯剂量在10-300μg的范围内。优选的依托孕烯剂量范围是15-250μg。另一种优选的范围是15-150μg。另一种优选的范围是35-150μg，另一种优选的范围是70-80μg。本专利技术的方法一般可以如下进行将依托孕烯溶于适合的溶剂(有机溶剂、有机溶剂的混合物、有机溶剂与水的混合物)。将溶液在混合设备中分布在载体上。分布后，将所得混合物在连续混合下干燥。经过干燥的混合物可以根据需要过筛，随后与润滑剂和助流剂混合。将最终的混合物填充入胶囊或者压制成片。药片可以包以膜衣或糖衣。本专利技术还涵盖本专利技术药物剂量单元可以进一步包含雌激素、抗孕激素或雄激素。下列实施例进一步描述本专利技术，它们决不打算限制所要求保护的专利技术范围。实施例实施例1将活性成分加工成均匀的颗粒，每片包含去氧孕烯150μgEE 30μgd1-α-生育酚0.080mg马铃薯淀粉 10.10mg支链淀粉1.77mg硬脂酸镁0.50mg乳糖至100.0mg一批(60000片)是如下制造的向包含马铃薯淀粉、支链淀粉和乳糖的基本颗粒(5955克)加入去氧孕烯(9.000克)、乙炔基雌二醇(EE)(1.800克)与d1-α-生育酚(4.800克)的丙酮(5241本文档来自技高网...

【技术保护点】
生产包含一种孕激素化合物的口服给药用药物剂量单元的方法，所述化合物经口发挥等同于孕激素去氧孕烯的孕激素活性，该方法包括：（ｉ）将该孕激素化合物溶于有机溶剂，形成溶液；（ｉｉ）将包含该孕激素化合物的所得溶液与载体混合； （ｉｉｉ）可选地将所得混合物造粒；（ｉｖ）将该混合物干燥；（ｖ）将该混合物与赋形剂混合；和（ｖｉ）将所得混合物转化为剂量单元，其特征在于该孕激素化合物是依托孕烯。

【技术特征摘要】
EP 2002-5-29 02077097.01.生产包含一种孕激素化合物的口服给药用药物剂量单元的方法，所述化合物经口发挥等同于孕激素去氧孕烯的孕激素活性，该方法包括(i)将该孕激素化合物溶于有机溶剂，形成溶液；(ii)将包含该孕激素化合物的所得溶液与载体混合；(iii)可选地将所得混合物造粒；(iv)将该混合物干燥；(v)将该混合物与赋形剂混合；和(vi)将所得混合物转化为剂量单元，其特征在于该孕激素化合物是依托孕烯。2.根据权利要求1的方法，其特征在于将混合物填充入胶囊，以制备胶囊形式的剂量单元。3.根据权利要求1的方法，其特征在于将混合物压片，以制备片剂形式的剂量单元。4.依托孕烯在口服给药用片剂制造中的用途，其中该片剂是可由这样一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：P德哈恩，
申请(专利权)人：阿克佐诺贝尔公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]