控释组合物制造技术

一种控制活性化合物透过肠道的释放效果的改进组合物，包括含有活性化合物的粒子，特别是丸粒，其包覆有一定厚度的ｐＨ溶解依赖性的包衣材料或优选是ｐＨ溶解依赖性的聚甲基丙烯酸酯材料，所述厚度取决于所需的活性化合物释放部位和释放速度。在优选的组合物中，两组或多组粒子包含在肠溶包覆的胶囊中，提供活性化合物在肠道中不同所需位点的释放，其中所述每组粒子包覆有与其他组粒子相比厚度不同的ｐＨ溶解依赖性包衣材料或聚甲基丙烯酸酯材料。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及聚甲基丙烯酸酯材料，特别是其溶解为pH依赖性的聚甲基丙烯酸酯材料和其溶解为pH依赖性的其他包衣材料在控制活性化合物在肠道中释放方面的用途。本专利技术还涉及强的松龙间磺基苯甲酸盐(11，17-二羟基-21-[(3-磺基苯甲酰基)氧基]孕-1，4-二烯-3-20-二酮)和药学上可接受的盐，特别是钠盐在治疗炎性肠病，尤其是节段性回肠炎(Crohn’s症)中的用途。具体来说，本专利技术提供了一种固体药用组合物，其含有两组或多组包含活性化合物的粒子，其中所述的粒子包覆有所需厚度的聚甲基丙烯酸酯材料或其他pH溶解依赖性的包衣材料，以控制活性化合物如强的松龙间磺基苯甲酸盐的释放。本专利技术还提供了使用聚甲基丙烯酸酯材料或其他pH溶解依赖性的包衣材料的包覆厚度控制活性化合物透过肠道的释放效果。除非本文中明确指出是游离酯，否则本文所用的术语“强的松龙间磺基苯甲酸酯”包括强的松龙间磺基苯甲酸盐的药学上可接受的盐以及游离酯。能够控制活性化合物在胃肠道中的释放是理想的。一些情况需要在肠中局部治疗，如果用于这种目的的药物被全身吸收，则会发生难以解决的副作用。在其他情况下，胃中的酸性条件会降解一些活性化合物，特别是肽和蛋白质，以及将活性化合物递送到肠的各部位、使它们可以从这些部位全身吸收或提供有利治疗效果的赋形剂。另外，将一些活性化合物，尤其肽和蛋白质施用到肠道的特定部位，可以是两个或多个不同部位来进行全身吸收可能是有利的。实例是全身吸收依赖于定位M细胞或集合淋巴结(Peyers patches)的化合物。在其他的情况下，只需活性化合物在预定时间期间连续地施用于患者，以维持活性化合物的所需血浆浓度，并且控释口服组合物提供了达到这一目的的方便而有效的方法。一些控制活性化合物释放的方法是公知的。例如，提供包覆在片剂或胶囊上的肠溶衣以使其在小肠中降解前通过胃是人们所熟知的。另外，已知能够将慢释基质中的活性化合物施用于患者。另一个公知方法是制备活性化合物的衍生物，例如葡糖醛酸衍生物，其和适当的肠酶如葡糖醛酸酶接触后才会分解，从而释放活性化合物。和提供活性化合物的控释制剂尤其相关的是肠道疾病，尤其是受益于局部效应的肠道疾病，一个相关的例子是炎性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)。炎性肠病包括胃肠道的慢性非特异性炎症，其中两种主要形式是节段性回肠炎和溃疡性结肠炎。节段性回肠炎会影响胃肠道的任何部位，虽然经常影响小肠，尤其是回肠，还会影响空肠和任意部位的结肠，包括直肠，尤其是盲肠。其特征是胃肠壁加厚，炎症扩展到所有的层，严重溃疡和黏膜开裂。受影响的区域经常散布有相对正常的组织区域。柳氮磺胺吡啶(sulphasalazine)由于具有肠溶或慢释形式的5-氨基水杨酸，已经用来治疗影响结肠的节段性回肠炎。类固醇广泛用于治疗严重的结肠炎，尤其是溃疡性结肠炎和阶段性回肠炎。它们通常是口服或肠道外给药，以提供全身效应，或通过灌肠剂经直肠施用，以提供局部效应。需要较高剂量的类固醇来治疗严重的炎性肠病。但是，全身吸收产生严重的副作用，虽然经直肠施用的全身吸收较少，但灌肠剂仅治疗下部结肠和直肠，并且其不方便应用。口服治疗炎性肠病的最常用类固醇是游离醇或酯形式的强的松龙(11，17-二羟基孕-1，4-二烯-3，11，20-三酮)，通常为乙酸酯形式。需要15-60mg的日剂量(以游离醇计算)来治疗严重的炎性肠病，但是这些剂量的吸收是有害的。因此，目前用强的松龙的治疗在剂量和治疗持续时间方面都受到限制。已经提出多种方法和组合物靶向或控制活性化合物在肠中的释放，经常用来治疗炎性肠病和节段性回肠炎。US-A-4496553涉及一种用于治疗溃疡性结肠炎或节段性回肠炎的、包含5-氨基水杨酸(5-ASA)的口服药用组合物。其公开了一种包含5-ASA颗粒的慢释片剂，包覆有乙基纤维素，与微晶纤维素粒子、滑石和硬脂酸钠压缩在一起。对回肠造口术患者的试验说明，片剂中50％的活性成分都在小肠中释放。其声明(第6栏，15-22行)可以通过改变颗粒状活性成分的一种或多种粒子大小、包衣的厚度与通透性、包覆粒子中适当的活性成分和pH条件来控制释放。EP-B-0097651公开了一种选择性地将5-氨基水杨酸施用于大肠的组合物，所述组合物包括具有活性化合物的固体口服剂型，其具有60-150微米厚、由阴离子聚合物制成的包衣，所述阴离子聚合物在pH7以下的胃液和肠液中不可溶，而在结肠肠液中可溶，因此该剂型到达结肠前都保持完整。EP-B-0572486公开了一种包含药物如5-氨基水杨酸的多组颗粒的口服药用剂型，所述颗粒包覆有一种在肠中溶解的材料，并包含在胶囊中，所述胶囊也包覆有一种在肠中溶解的材料。该组合物用于选择性地向肠施用药物。其声明所述颗粒优选包含在肠溶衣包覆的胶囊中，该胶囊在小肠中释放所述颗粒，至少在到达回肠之前颗粒都由维持基本完整性的包衣所包覆，优选在之后提供药物通过结肠的持续释放。EP-A-0772443公开了一种不可崩解的、用于肠的固体药用组合物和包含该组合物丸粒的剂型，所述的组合物包含pH6.5条件下从赋形剂基质中较快速溶解的强的松龙间磺基苯甲酸酯。改变流变学的至少5重量％超崩解剂的存在增加快速溶解，但是不足以导致组合物的崩解。其声明所述组合物可以包含多组这类丸粒，其可以包覆在肠溶衣中，如纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，或者优选为部分甲酯化的、游离酸基团和酯基团为1∶2的甲基丙烯酸聚合物，并包含在肠溶包覆有适当包衣材料的胶囊中。丸粒上的包衣材料优选为在pH7以下的胃液和肠液中不可溶、而在下部肠液中可溶的材料。胶囊的肠溶衣材料的选择应使胶囊在通过胃的过程中得到保护。所述组合物的目的是用于治疗节段性回肠炎。EP-B-0502032公开了在结肠中位点特异性释放活性化合物，从而治疗结肠疾病如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎的配方制剂。例如，活性化合物可以是强的松龙或5-氨基水杨酸等。配方制剂包含活性化合物和无定形直链淀粉，具有由纤维素或丙烯酸聚合物材料制成的外包衣。活性化合物优选包覆玻璃状直链淀粉，直到到达结肠，在结肠中受到正常存在于结肠中的微生物群所提供的直链淀粉切割酶的攻击才降解。所述组合物还包覆有纤维素或丙烯酸聚合物材料，其增强了直链淀粉包覆组合物的延迟释放特征。组合物一旦到达结肠，从中释放活性化合物的速度就受控于所提供的内部直链淀粉包衣厚度的变化。其声明还有可能将活性化合物的不同粒子用不同厚度的直链淀粉包覆，以改变结肠中的释放。还可以通过干燥来改变释放特征，所述干燥影响孔的大小和通透性；或者通过加入脂肪或蜡物质来阻滞水的渗透。优选的是表现出pH非依赖性降解的纤维素或聚丙烯酸聚合物外包衣材料。WO-A-9921536涉及适于将活性成分递送到结肠的控释组合物。其公开了包含5-氨基水杨酸球的组合物，所述的5-氨基水杨酸球还包含微晶纤维素，直径为1.00-1.40mm，所述球包覆有混合的溶剂(水和与水混溶的有机溶剂)直链淀粉/乙基纤维素组合物，虽然后者可以用丙烯酸聚合物所代替。验证一定直链淀粉/乙基纤维素比例范围和包衣厚度的释放效果。结果发现，由于不存在从包衣表面通向小球核心的连续直链淀粉通道，含有高比例乙基纤维素的包衣导致非常少的药物释放，而含有高比例直链淀本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口服药用组合物，包含两组或多组粒子，所述粒子含有强的松龙间磺基苯甲酸盐，其中所述每组粒子都包覆与其他组粒子相比厚度不同的聚甲基丙烯酸酯材料，强的松龙间磺基苯甲酸盐由此在肠道的不同部位释放。

【技术特征摘要】
GB 2002-7-5 0215656.0;GB 2002-7-5 0215657.81.一种口服药用组合物，包含两组或多组粒子，所述粒子含有强的松龙间磺基苯甲酸盐，其中所述每组粒子都包覆与其他组粒子相比厚度不同的聚甲基丙烯酸酯材料，强的松龙间磺基苯甲酸盐由此在肠道的不同部位释放。2.权利要求1所述的组合物，其中所述的聚甲基丙烯酸酯材料是pH溶解依赖性的聚甲基丙烯酸酯材料。3.权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述的每组粒子包覆有不同厚度的聚甲基丙烯酸酯材料，强的松龙间磺基苯甲酸盐由此在回盲瓣的前后部位释放。4.权利要求1至3中任意一项所述的组合物，其中包覆每个粒子组的粒子的聚甲基丙烯酸酯材料的厚度是增量选择的，以便提供强的松龙间磺基苯甲酸盐沿肠道的至少一个选定部分的均匀释放效果。5.一种口服药用组合物，包含两组或多组粒子，所述粒子包含活性化合物，其中所述每组粒子都包覆与其他组粒子相比厚度不同的pH溶解依赖性聚甲基丙烯酸酯材料，活性化合物由此在肠道的不同部位释放。6.权利要求5所述的组合物，其中所述的活性化合物选自强的松龙间磺基苯甲酸酯、甲硝哒唑和α-淀粉酶。7.前面权利要求中任一项所述的组合物，其中每组粒子包覆与其他组粒子相同的包衣材料。8.前面权利要求中任一项所述的组合物，其中所述的聚甲基丙烯酸酯材料包括甲基丙烯酸共聚物。9.前面权利要求中任一项所述的组合物，其中所述的聚甲基丙烯酸酯材料包括甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。10.前面权利要求中任一项所述的组合物，其中所述的聚甲基丙烯酸酯材料选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，其游离羧基和酯基的比例约1∶2；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，其游离羧基和酯基的比例约1∶1；或其混合物。11.前面权利要求中任一项所述的组合物，其中所述的粒子包覆甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的甲基丙烯酸共聚物，其游离羧基和酯基的比例约1∶2。12.前面权利要求中任一项所述的组合物，其中所述的粒子直径范围为800-1500μm。13.前面权利要求中任一项所述的组合物，其中所述的粒子包覆有包衣的理论重量增量范围为5％-30％的聚甲基丙烯酸酯材料。14.前面权利要求中任一项所述的组合物，其中所述的粒子包覆有包衣的理论重量增量范围为10％-25％的聚甲基丙烯酸酯材料。15.前面权利要求中任一项所述的组合物，其中包覆每个粒子组的粒子的聚甲基丙烯酸酯材料的厚度是增量选择的，以便提供所述活性化合物沿肠道的至少一个选定部分的均匀释放效果。16.前面权利要求中任一项所述的组合物，其还包括肠溶衣包覆的胶囊，其中含有多组粒子。17.前面权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托弗J斯皮尔斯，彼得莫伊尔，理查德威廉斯，迈克尔克拉克，
申请(专利权)人：特姆雷尔公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]