可注射的储库组合物及其用途制造技术

提供了一种可注射的储库组合物，其包含可生物侵蚀的生物相容的聚合物、在２５℃下水混溶性小于或等于７％重量的数量足以增塑所说的聚合物并与其形成一种凝胶的溶剂、触变剂、和有益物质。所说的溶剂包括芳族醇、芳族酸的酯、芳族酮、或其混合物。该组合物大大改善了剪切稀化行为并降低了注射力，使得可以通过注射容易地将该组合物植入到患者的体表下。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种可被注射到患者体内所需部位从而形成一种植入物的储库组合物，其提供了有益物质的缓释。更具体地，本专利技术涉及表现出改善的剪切稀化行为和低注射推力的储库组合物。本专利技术还涉及一种用该储库制剂将有益物质给药于患者的方法。相关现有技术的描述多年以来，在医学应用中一直使用可生物降解的聚合物。由可生物降解的聚合物所组成的装置的实例包括缝合线、手术回形针、U形钉、植入物、以及药物传递系统。这些可生物降解的聚合物中的大多数是以乙交酯、丙交酯、己内酯、以及其共聚物为基础的。该可生物降解的聚合物可以是热塑性材料，这意味着其可以被加热并形成各种形状如纤维、回形针、U形钉、大头针、薄膜等等。或者，其可以是由交联反应形成的热固性材料，所说的交联反应产生了在高温下不熔或形成可流动的液体的高分子量物质。虽然热塑性和热固性的可生物降解聚合物具有许多有用的生物医学应用，但是对其在包括人、动物、鸟、鱼和爬行动物在内的各种动物体的应用而言有一些重要的限制因素。包含混入热塑性或热固性可生物降解聚合物中的药物的固体植入物药物传递系统已经被成功地广泛应用。该类植入物必须通过一种切口被插入到体内，所说的切口有时比医学职业所需的切口更大并且患者有时不愿意接受该类植入物或药物传递系统。认为下面的专利是该类药物传递系统的代表，其在这里都被引入作为参考US5,456,679；5,336,057；5,308,348；5,279,608；5,234,693；5,234,692；5,209,746；5,151,093；5,137,727；5,112,614；5,085,866；5,059,423；5,057,318；4,865,845；4,008,719；3,987,790和3,797,492。这些专利公开了一些用于传递有益物质的储库装置、渗透性传递装置和脉冲性传递装置。诸如小微粒、微球、或微囊之类的药物传递系统避免了植入药物传递系统时所需的切口。但是，这些材料并不是总能满足可生物降解植入物的需求。这些材料本质上是微粒，在某些修复术需要完整结构的情况中不能形成连续的膜或固体植入物，这些微粒易于聚集，因此难以预料其行为。当被插入到有相当数量流体的某些体腔如嘴、牙周袋、眼睛、或阴道中时，由于其粒度小和其不连续性，这些小微粒、微球、或微囊的保留性差。此外，如果出现并发症，与使用固体植入物相比，在不进行广泛手术干预的情况下十分难以将这些微囊或小微粒系统从体内除去。此外，由这些聚合物所制备的并包含用于缓释到体内的药物的微球或微囊的制造、储存和注射性也存在一些问题。现有技术已经研制了各种不同的药物传递系统来应对上述挑战。认为下面的专利是一些有代表性的专利，其在这里都被引入作为参考US5,990,194；5,780,044；5,733,950；5,620,700；5,599,552；5,556,9055,278,201；5,242,910和4,938,763；以及PCT申请WO 98/27962。这些专利公开了用于使用溶剂和/或增塑剂的可注射植入物的聚合物组合物。之前所描述的用于可注射的植入物的聚合物组合物使用了在水性体液中易溶或相对可溶的溶剂/增塑剂以促进该聚合物在植入部位的迅速固化并促进药物从该植入物的扩散。当该植入物被放置到体内并与水性体液相接触时水向该类使用水溶性聚合物溶剂的聚合物植入物中的迅速迁移产生了一些严重的问题。水的迅速吸收常常产生具有大小和性状不均匀的孔结构的植入物。这些表面的孔一般呈现一种手指样孔结构，其从该植入物表面延伸到该植入物的三分之一毫米或更深的地方，并且该类手指样孔常常开口在该该植入物面向应用环境的表面上。这些内部的孔一般更小并且存在于应用环境中的液体更不易于进入这些内部的孔。这种迅速的吸水特性常常产生不受控制的有益物质释放，在开始，有益物质迅速从该聚合物组合物中释放出来，相当于该有益物质从该植入物中被“突发”释放。该突释常常使得相当大数量(如果不是全部的话)的有益物质在十分短的时间内被释放出来，例如在数小时或1-2天内被释放出来。该类作用可能是不能接受的，在需要受控传递即在高于两周或高至一个月的时期内以受控的方式释放有益物质的情况中或在治疗窗窄并且过量有益物质释放可能会使被治疗个体出现不良后果的情况中或必需模拟有益物质如激素等等在被治疗个体体内的每日天然存在性质的情况中更是特别如此。因此，当该类装置被植入时，该类手指样孔使得水性体液被十分迅速地吸收到该植入物的内部，随后相当数量的有益物质立即并迅速溶解，有益物质不受阻的扩散到应用环境中，从而产生了上面所讨论的突释作用。此外，水的迅速吸收可能使得聚合物过早沉淀，从而产生了一种硬植入物或具有硬外壳的植入物。该包含有益物质的聚合物的内部的孔和其大部分内部被切断不与体液接触并且在并不显著的时间内(时滞)可以使得有益物质的释放显著降低。从将有益物质控释、缓释给被治疗个体的观点来看该时滞是不受欢迎的。观察到在植入后，有益物质在短时间内被立即突释，然后是其中没有或仅有十分少的有益物质被释放的时滞，随后，有益物质连续传递(假设在突释后仍然剩余了有益物质)直至有益物质的供给被耗尽。已经对控制突释和调节及稳定有益物质传递的各种方法进行了描述。认为下面的专利US6,130,200；5,990,194；5,780,044；5,733,950；5,656,297；5,654,010；4,985,404和4,853,218以及PCT公开物WO 98/27962是其代表并且将其在这里引入作为参考。尽管取得了一些成功，但这些方法一直未能完全满足可以通过植入被有效传递的大量有益物质的需要。之前以溶剂为基础的储库组合物遇到的另外的问题是该可注射组合物的粘度相对较高，当使用高分子量的聚合物时更是特别如此，因此，用于将该组合物引入到患者体内所需的注射力也高(见，例如US6,130,200)。但是，凝胶的高粘度是维持储库在注射后以及在分配期间的完整性所需的并且还可以促进所需的有益物质在凝胶中的混悬性。为了解决这一问题，本领域所进行的这些工作已经使用各种方法来降低该组合物的总体粘度，如使用低分子量的聚合物、使用低聚合物与溶剂比例、以及使用可以降低粘度的物质。见，例如，US 5,733,950、5,780,044、和5,990,194(Dunn等人)、以及国际申请WO 98/27962。这些专利和公开物描述了具有触变作用的凝胶组合物，其提供了剪切稀化并且使得凝胶更易于被注射，从而降低了将凝胶从注射器中排出所需的注射力并且还降低了由于使用较小的针比使用较大的针所需的注射力较大而造成的个体的大量不适的可能性。尽管取得了一些成功，但是之前所描述的系统一直不能完全令人满意。例如，这些方法可能使得药物颗粒沉淀；初始的突释较高；乳化剂的数量相对较高，例如，约为组合物总重量的三分之一；与溶剂挥发性有关的制造问题；蛋白质和肽类药物的变性作用等等。此外，从制造观点来看，低分子量可生物侵蚀的聚合物的需求也受到了严格限制。已经发现，在某些系统中，将可生物降解的聚合物溶解于适宜的聚合物溶剂中并将其与触变剂进行混合可以得到与之前所描述的储库凝胶制剂相比表现出显著改善的前切稀化并且进一步降低了注射力的储库组合物。这些储库组合物具有改变的流动特本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可注射的储库组合物，其包含：（ａ）可生物侵蚀的生物相容的聚合物；（ｂ）足以增塑所说的聚合物并与其形成凝胶的数量的在２５℃下水混溶性小于或等于７％的溶剂，其中所说的溶剂是一种芳族醇；（ｃ）与所说的聚合物溶液相混合从 而可以有效形成一种触变组合物的触变数量的触变剂，所说的触变剂选自基本由低级链烷醇组成的组并且所说的数量小于溶剂和触变剂联合重量的１５重量％；和（ｄ）有益物质。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2002-7-31 60/399,8821.一种可注射的储库组合物，其包含(a)可生物侵蚀的生物相容的聚合物；(b)足以增塑所说的聚合物并与其形成凝胶的数量的在25℃下水混溶性小于或等于7％的溶剂，其中所说的溶剂是一种芳族醇；(c)与所说的聚合物溶液相混合从而可以有效形成一种触变组合物的触变数量的触变剂，所说的触变剂选自基本由低级链烷醇组成的组并且所说的数量小于溶剂和触变剂联合重量的15重量％；和(d)有益物质。2.一种可注射的储库组合物，其包含(a)一种可生物侵蚀的生物相容的聚合物；(b)选自芳族醇、芳族酸的酯、芳族酮、以及其混合物的溶剂，所说的溶剂在25℃具有小于或等于7％的水混溶性，并且以可以有效增塑聚合物并与其形成凝胶的数量存在；(c)与所说的聚合物溶液相混合从而可以有效形成一种触变组合物的触变数量的触变剂，所说的触变剂选自基本由低级链烷醇组成的组并且所说的数量小于溶剂和触变剂联合重量的15重量％；和(d)有益物质。3.如权利要求1或权利要求2所述的可注射的储库组合物，其中所说的芳族醇具有结构式(I)Ar-(L)n-OH其中Ar是芳基或杂芳基，n是0或1，并且L是一种连接部分。4.如权利要求3所述的可注射的储库组合物，其中Ar是单环芳基或杂芳基，n是1，并且L是任选地包含至少一个杂原子的低级亚烷基。5.如权利要求4所述的可注射的储库组合物，其中Ar是单环芳基并且L是低级亚烷基。6.如权利要求5所述的可注射的储库组合物，其中Ar是苯基并且L是亚甲基。7.如权利要求2所述的可注射的储库组合物，其中所说的溶剂是芳族醇和芳族酸的酯的混合物。8.如权利要求7所述的可注射的储库组合物，其中所说的芳族醇是苄醇并且所说芳族酸的酯是苯甲酸的低级烷基酯或芳烷基酯。9.如权利要求8所述的可注射的储库组合物，其中所说芳族酸的酯是苯甲酸苄酯并且所说的芳族酸的低级烷基酯是苯甲酸乙酯。10.如权利要求1或权利要求2所述的可注射的储库组合物，其中所说的聚合物选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚酐、聚胺、聚氨酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二噁烷酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、壳多糖、壳聚糖、透明质酸、以及其共聚物、三元共聚物和混合物。11.如权利要求1或权利要求2所述的可注射的储库组合物，其中所说的聚合物是一种以乳酸为基础的聚合物。12.如权利要求11所述的可注射的储库组合物，其中所说的聚合物是一种至少两种下面单体的共聚物乳酸、乙醇酸和己内酯。13.一种可注射的储库组合物，其包含(a)约5重量％至约90重量％可生物侵蚀的生物相容的聚合物；(b)可以有效增塑聚合物并与其形成凝胶的数量的芳族醇，其在25℃下具有小于或等于7％的水混溶性，其中所说的芳族醇具有结构式(I)Ar-(L)n-OH(I)其中Ar是被取代或未被取代的芳基或杂芳基，n是0或1，并且L是一种连接部分；(c)与所说的聚合物溶液相混合从而可以有效形成一种触变组合物的触变数量的触变剂，所说触变剂选自基本由低级链烷醇组成的组并且所说的数量小于溶剂和触变剂联合重量的15重量％；和(d)有益物质。14.一种可注射的储库组合物，其包含(a)约5重量％至约90重量％可生物降解的可生物相容的以乳酸为基础的聚合物，其重均分子量范围为约1,000至约120,000；(b)可以有效增塑聚合物并与其形成凝胶的数量的芳族醇，其在25℃下具有小于或等于7％的水混溶性，其中所说的芳族醇具有结构式(I)Ar-(L)n-OH (I)其中Ar是被取代或未被取代的芳基或杂芳基，n是0或1，并且L是一种连接部分；(c)与所说的聚合物溶液相混合从而可以有效形成一种触变组合物的触变数量的触变剂，所说的触变剂选自基本由低级链烷醇组成的组并且所说的数量少于溶剂和触变剂联合重量的15重量％；和(d)有益物质.15.一种可注射的储库组合物，其包含(a)约5重量％至约90重量％可生物降解的可生物相容的以乳酸为基础的聚合物，其重均分子量范围为约1,000至约120,000；(b)选自芳族醇、芳族酸的酯、以及其混合物的溶剂，所说的溶剂在2 5℃具有小于或等于7％的水混溶性，并且以可以有效增塑聚合物并与其形成凝胶的数量存在，其中所说的芳族醇具有结构式(I)Ar-(L)n-OH (I)其中Ar是被取代或未被取代的芳基或杂芳基，n是0或1，并且L是一种连接部分；(c)与所说的聚合物溶液相混合从而可以有效形成一种触变组合物的触变数量的触变剂，所说的触变剂选自基本由低级链烷醇组成的组并且所说的数量小于溶剂和触变剂联合重量的15重量％；和(d)有益物质。16.如权利要求13、14或15中任意一项所述的可注射的储库组合物，其中所说的聚合物为该组合物的约10重量％至约85重量％。17.如权利要求16所述的可注射的储库组合物，其中所说的聚合物为该组合物的约20重量％至约75重量％。18.如权利要求13所述的可注射的储库组合物，其中所说的聚合物选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚酐、聚胺、聚氨酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二噁烷酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、壳多糖、壳聚糖、透明质酸、以及其共聚物、三元共聚物和混合物。19.如权利要求13、14或15中任意一项所述的可注射的储库组合物，其中所说的聚合物是一种乳酸和乙醇酸的共聚物。20.如权利要求19所述的可注射的储库组合物，其中所说的聚合物是一种至少两个下面单体的共聚物乳酸、乙醇酸和己内酯。21.如权利要求13、14或15中任意一项所述的可注射的储库组合物，其中Ar是单环芳基或杂芳基，n是1，并且L是任选地包含至少一个杂原子的低级亚烷基。22.如权利要求21所述的可注射的储库组合物，其中Ar是单环芳基并且L是低级亚烷基。23.如权利要求22所述的可注射的储库组合物，其中Ar是苯基并且L是亚甲基。24.如权利要求13、14或15中任意一项所述的可注射的储库组合物，其中所说的芳族醇是苄醇。25.如权利要求15所述的可注射的储库组合物，其中所说的溶剂是芳族醇和芳族酸的酯的混合物。26.如权利要求25所述的可注射的储库组合物，其中所说的芳族醇是苄醇并且所说芳族酸的酯是苯甲酸的低级烷基酯或芳烷基酯。27.如权利要求26所述的可注射的储库组合物，其中所说芳族酸的酯是苯甲酸苄酯并且所说的芳族酸的低级烷基酯是苯甲酸乙酯。28.如权利要求25所述的可注射的储库组合物，其中所说芳族醇与所说芳族酸的酯的比例为约1重量％至约99重量％。29.如权利要求27所述的可注射的储库组合物，其中所说芳族醇与所说芳族酸的酯的比例为约20重量％至约80重量％。30.一种可注射的储库组合物，其包含(a)约5重量％至约90重量％的重均分子量为约1,000至约120,000的聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)共聚物；(b)约5重量％至约90重量％在25℃下水混溶性小于或等于7％的芳族醇溶剂，其数量为足以增塑所说的聚合物并与其形成一种凝胶；(c)与该聚合物溶液混合可以有效形成触变组合物的触变量的触变剂，其中所说的触变剂是乙醇并且乙醇的数量大于或等于溶剂和触变剂联合重量的0.01重量％并小于或等于溶剂和触变剂联合重量的15重量％；和(d)有益物质。31.如权利要求30所述的可注射的储库组合物，其中所说的芳族醇是苄醇。32.一种可注射的储库组合物，其包含(a)约5重量％至约90重量％重均分子量为约1,000至约120,000的聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)共聚物；(b)约5重量％至约90重量％选自芳族醇、芳族酸的酯、以及其混合物的溶剂，所说的溶剂在25℃具有小于或等于7％的水混溶性，并且以可以有效增塑聚合物并与其形成凝胶的数量存在，(c)与该聚合物溶液混合可以有效形成触变组合物的触变量的触变剂，其中所说的触变剂是乙醇并且乙醇的数量大于或等于溶剂和触变剂联合重量的0.01重量％并小于或等于溶剂和触变剂联合重量的15重量％；和(d)有益物质。33.如权利要求32所述的可注射的储库组合物，其中所说的芳族醇是苄醇并且所说芳族酸的酯是苯甲酸苄酯。34.如前面权利要求任意一项所述的可注射的储库组合物，其中所说的触变剂是乙醇。35.如权利要求34所述的可注射的储库组合物，其中乙醇的数量大于或等于溶剂和触变剂联合重量的0.01重量％并小于或等于溶剂和触变剂联合重量的15重量％。36.如权利要求34所述的可注射的储库组合物，其中乙醇的数量大于或等于0.1重量％并小于或等于溶剂和触变剂联合重量的5重量％。37.如权利要求34所述的可注射的储库组合物，其中乙醇的数量大于或等于0.5重量％并小于或等于溶剂和触变剂联合重量的5重量％。38.如前面权利要求中任意一项所述的可注射的储库组合物，其还包括至少一种下面的物质成孔剂；有益物质的溶解度调节剂；和渗透剂。39.如前面权利要求中任意一项所述的可注射的储库，其中所说的有益物质选自药物、蛋白质、酶、激素、聚核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、甾族化合物、镇痛剂、局部麻醉剂、抗生素类物质、化疗剂、免疫抑制剂、抗炎剂、抗增生剂、抗有丝分裂剂、生成血管的物质、抗凝剂、纤维蛋白溶解剂、生长因子、抗体、眼睛药物、以及其代谢物、类似物、衍生物、和片断。40.如权利要求39所述的可注射的储库，其中所说的有益物质是生长激素。41.如权利要求39所述的可注射的储库，其中所说的有益物质是生长因子。42.如权利要求39所述的可注射的储库，其中所说有益物质的存在量为所说聚合物、溶剂和有益物质联合数量的0.1至50重量％。43.如权利要求39所述的可注射的储库，其中所说的有益物质为分散或溶解于该粘性凝胶中的微粒形式。44.如权利要求43所述的可注射的储库，其中所说的有益物质为平均粒度为0.1至250微米的微粒形式。45.如权利要求43所述的可注射的储库，其中所说的有益物质为微粒形式，其中所说的微粒还包含选自稳定剂、膨胀剂、螯合剂和缓冲剂的组分。46.一种将有益物质给药于个体的方法，其包括的步骤有(1)将一种可注射的储库组合物在位于个体内部的部位给药于个体，所说的组合物包含(a)一种可生物侵蚀的生物相容的聚合物；(b)在25℃水混溶性小于或等于7％的足以增塑所说的聚合物并与其形成一种凝胶的数量的溶剂，其中所说的溶剂是一种芳族醇；(c)与所说的聚合物溶液相混合从而可以有效形成一种触变组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈国华，PR豪斯顿，LW克莱纳，
申请(专利权)人：阿尔萨公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]