一种普伐他汀钠晶型及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种普伐他汀钠的晶型及其制备方法和应用。该晶型定名为Ｕ晶型。在Ｘ－射线粉末衍射图谱在衍射角２θ°、红外光谱及差式扫描量热曲线特征吸热峰都进行了定义；将任何形式的普伐他汀钠溶解在酰胺类溶剂中以形成溶液，温度优选为３０－９０℃，酰胺类溶剂与普伐他汀钠的质量比优选为３－７∶１；在普伐他汀钠溶液中添加溶析剂，溶析剂质量为溶剂质量的３－１５倍，形成悬浮液；将悬浮液分离，烘干，得到普伐他汀钠Ｕ型晶体。通过ＸＲＤ图谱和扫描电镜照片可以证实，产品结晶度高，晶体粒度较大、晶体表面光洁；过滤速度快，在相同晶浆密度、相同体积的晶浆过滤时间可节省一半以上。Ｕ型普伐他汀钠结晶作为药物组合物的用途在于用于治疗动脉粥样硬化或血胆固醇过多。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物结晶
特别涉及一种普伐他汀钠的晶型及其制备方法和应用。
技术介绍
普伐他汀钠化学名为l， 2， 6， 7， 8， 8a-六氢-{3， S， 6-三羟基-2-甲基、8- (2-甲 基-1-氧丁氧基)-1-奈庚酸单钠盐，英文名为1-naphthaleneh印tanoid acid，1， 2， 6， 7 8， 8a- hexahydro-P ， S， 6 -trihydroxy-2-methyl-8- (2-methyl-l-oxobutoxy) -， mono sodium salt, 结构式如下，<formula>formula see original document page 4</formula>普伐他汀为3—羟基-3—甲基戊二酰辅酶八还原酶0^0- CoA还原酶)的竞争性抑制剂，可 以使胆固醇合成受到抑制，具有明显的降脂作用，临床用于饮食限制仍不能控制的原发性高 胆固醇血症，同时还具有抑制炎症，改善血管内皮功能，稳定斑块，抗血小板聚集和多种降 脂作用，可从多个方面保护急性冠状动脉综合症(acutecoronary syndrome, ACS)患者的 心脑血管，降低ACS的死亡率。最近的研究表明，他汀类药还可促进急性缺血后的血管新生 、加速球囊损伤血管的再内皮化并减少新内膜形成。普伐他汀钠为水合或无水、溶剂化或未溶剂化的普伐他汀一钠盐。 普伐他汀钠的晶体具有多种晶型，目前从专利文献的报道中有如下晶型和无定形 在US4537859， US4448979及其各自的同族专利中报道了无定形普伐他汀钠及其制备方法。无定形普伐他汀钠自身存在不稳定等缺陷，对光、温度、湿度等环境因素敏感，不易长期 保存。在UShttp:〃patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser Sectl=PT01&Sect2=HIT0FF&d=PALL&p=l&u=% 2Fnetahtml%2FPT0%2Fsrchnum. htm&r=l&f=G&l=50&sl=6740775. PN. &0S=PN/6740775&RS=PN/6 740775http:〃patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser Sectl=PT01&Sect2=HIT0FF&d=PALL&p =l&u=%2Fnetahtml%2FPT0%2Fsrchnum.htm&r=l&f=G&l=50&sl=6740775. PN. &0S=PN/6740775&R S二PN/67407756740775及其同族专利报道了一种晶型的普伐他汀钠及其制备方法。先将普伐 他汀钠溶解于某种溶剂，然后加入另一种溶剂，在降温过程中析出晶体。专利US 7262218及其同族专利报道了A型、B型、C型、D型、E型、F型、G型、H型、Hl型 、I型、J型、K型、L型普伐他汀钠及其制备方法。该方法中普伐他汀钠结晶是在约-l(TC -l(TC温度下进行的，操作温度低、能耗较大。专利US/2006/0194984及其同族专利报道了T型晶体及B、 D、 T晶型的制备方法。方法为 将特定晶型普伐他汀钠悬浮于特定溶剂，过滤降低水分含量以得到某种晶型的普伐他汀钠晶 体。缺点是原料要求苛刻，需特定晶型的普伐他汀钠作为原料。且其干燥过程需分级干燥， 比较繁琐。A P' MarU' n-Isi3/ ^等报道了M晶型的普伐他汀钠及其制备方法，通过蒸发溶剂得到产品，经实验验证，重复性不强。除以上操作限制外，通过实验验证，文献中各种方法所得产品普遍存在晶体粒度较小， 晶浆黏稠，过滤困难等缺点。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提出一种普伐他汀钠晶型及其制备方法。 本专利技术公开了一种普伐他汀钠晶体的晶型，该晶型定名为U晶型。 本专利技术的一种普伐他汀钠晶体的晶型X-射线粉末衍射图谱在衍射角2 8 ° =3. 3±0.2， 5.6±0.2， 6.0±0.2， 9.0±0.2， 10. 1 ±0.2， 17. 1 ±0.2， 17. 8±0. 2和19. 0±0. 2处有特征峰。X-射线粉末衍射图谱还包含在 衍射角2 8 ° =6.4±0.2， 6.8±0.2， 8.5±0.2， 11.6±0.2， 12.0±0.2， 13.7±0.2， 14.3 ±0.2， 14.9±0.2， 15.6±0.2， 20.2±0.2， 20.7±0.2， 21.3±0.2，和22.2士0.2处的衍射特征峰。如图1所示。红夕卜光谱在637士2， 687±2， 741±2， 781±2， 824±2， 843±2， 854±2， 913±2，938±2， 965±2， 1015±2， 1039±2， 1091±2， 1109±2， 1158±2， 1185±2， 1265±2， 1326±2， 1399±2， 1568±2， 1711±2， 1728±2， 1880±2， 1925±2和1987±2 cm—工处有 特征吸收峰。如图2所示。差式扫描量热曲线特征吸热峰最大吸热熔融峰顶温度在179-18rC之间。如图3所示。 测试条件25-250°C，升温速率为2。C/min，保护氮气30mL/min。本专利技术的普伐他汀钠晶体的晶型制备方法，其特征是将任何形式的普伐他汀钠溶解在酰胺类溶剂中以形成溶液，温度优选为30-9(TC，酰胺 类溶剂与普伐他汀钠的质量比优选为3-7: 1;在普伐他汀钠溶液中添加溶析剂，溶析剂质量为溶剂质量的3-15倍，形成悬浮液；将所得悬浮液分离，烘干，得到普伐他汀钠u型晶体。所述的步骤c中，在将悬浮液分离之前可以将悬浮液进行冷却，冷却温度为0-3(TC，冷 却后可继续搅拌O. 5-2小时。所述的步骤c中，结晶悬浮液分离后在40 8(TC下减压烘干。所述的酰胺类溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、画-二甲基乙酰胺、甲酰胺或乙酰胺的一种 所述的溶析剂选自乙酸乙酯、丙酮或乙腈的一种。如上所述的结晶方法中，普伐他汀钠溶于酰胺类溶剂的温度优选为30-9(TC，更优选为40 6CTC;酰胺类溶剂与普伐他汀钠的质量比优选为3 7: 1，更优选为4 5: 1;加入溶析剂质量优选为溶剂质量的3 15倍，更优选为8 10倍。为获得高质量U型普伐他汀钠结晶，产品优选在40 8(TC下减压烘干，更优选在50 60 "C下减压烘干。本专利技术的含有U型普伐他汀钠结晶作为药物组合物的用途在于用于治疗动脉粥样硬化或 血胆固醇过多。所述的药物组合物，其特征在于U型普伐他汀钠结晶占组合物总重量的O. 001 —99. 9wt% ，余量为药学上可接受的载体以及其它添加剂的物质。本专利技术的普伐他汀钠晶型的制备方法的优点为操作条件简单易控，通过XRD图谱和扫描 电镜照片可以证实，产品结晶度高，晶体粒度较大、晶体表面光洁；过滤速度快，在相同晶 浆密度、相同体积的晶浆过滤时间可节省一半以上。附图说明图l:普伐他汀钠U型晶体的X-射线衍射图谱；图2:普伐他汀钠U型晶体的红外吸收光谱；图3:普伐他汀钠本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种普伐他汀钠晶体，其特征是：Ｘ－射线粉末衍射图谱在衍射角２θ°＝３．３±０．２，５．６±０．２，６．０±０．２，９．０±０．２，１０．１±０．２，１７．１±０．２，１７．８±０．２和１９．０±０．２处有特征峰。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：尹秋响，贾海燕，高霄梁，张美景，龚俊波，侯宝红，
申请(专利权)人：天津大学，上海天伟生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：12[]