免疫刺激组合物及刺激免疫反应的方法技术

本发明专利技术提供包括与抗原部分配对的免疫反应调节剂部分的免疫刺激组合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】免疫刺激组合物及刺激免疫反应的方法参考相关申请本申请要求于2002年8月15日提交的美国临时专利申请No.60/403,846的优先权。
技术介绍
免疫反应调节剂(“IRM”)包括具有有效免疫调节活性，包括但不限于抗病毒和抗肿瘤活性的化合物。某些IRM调节细胞因子的生产和分泌。例如，有些IRM化合物诱导诸如I型干扰素，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-8，IL-10，IL-12，MIP-1，和/或MCP-1的细胞因子的生产和分泌。作为另一例子，有些IRM化合物可抑制某些TH-2细胞因子，诸如IL-4和IL-5的生产和分泌。此外，有些IRM化合物据说抑制IL-1和TNF(美国专利No.6,518,265)。有些IRM是有机小分子(例如，分子量小于约1000道尔顿，在某些情形下小于约500道尔顿，这与生物大蛋白，肽等相反)，诸如在下列美国专利中所公开的美国专利Nos.4,689,338；4,929,624；4,988,815；5,037,986；5,175,296；5,238,944；5,266,575；5,268,376；5,346,905；5,352,784；5,367,076；5,389,640；5,395,937；5,446,153；5,482,936；5,693,811；5,741,908；5,756,747；5,939,090；6,039,969；6,083,505；6,110,929；6,194,425；6,245,776；6,331,539；6,376,669；6,451,810；6,525,064；6,545,016；6,545,017；6,558,951；和6,573,273；欧洲专利0 394 026；美国专利公布No.2002/0055517；和国际专利公布Nos.WO 01/74343；WO 02/46188；WO 02/46189；WO 02/46190；WO 02/46191；WO 02/46192；WO 02/46193；WO 02/46749 WO02/102377；WO 03/020889；WO 03/043572和WO 03/045391。小分子IRM的其他例子包括某些嘌呤衍生物(诸如公开在美国专利Nos.6,376,501和6,028,076中的那些衍生物)，某些咪唑并喹啉酰胺衍生物(诸如公开在美国专利No.6,069,149中的那些衍生物)，某些苯并咪唑衍生物(诸如描述在美国专利6,387,938中的那些衍生物)，以及某些4-氨基嘧啶与五元含氮杂环稠合的衍生物(诸如描述在美国专利Nos.6,376,501；6,028,076和6,329,381；和WO 02/08595中的腺嘌呤衍生物)。其他IRM包括诸如寡核苷酸序列的生物大分子。有些IRM寡核苷酸序列含有胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸(CpG)，并且描述在例如，美国专利Nos.6,194,388；6,207,646；6,239,116；6,339,068；和6,406,705中。有些含CpG的寡核苷酸可包括合成的免疫调节结构基元，诸如在美国专利Nos.6,426,334和6,476,000中描述的那些基元。其他IRM核苷酸序列缺乏CpG，并且描述在例如国际专利公布No.WO 00/75304中。某些IRM可用作Toll样受体(TLR)激动剂。有些小分子IRM可通过TLRs 2，4，6，7和8中的一种或多种生效。CpG可通过TLR 9生效。通过刺激免疫系统的有些方面，而抑制其他方面(参见，例如，美国专利Nos.6,039,969和6,200,592)，IRM可用于治疗许多疾病。例如，小分子IRM咪喹莫特(imiquimod)用于治疗由人乳头瘤病毒导致的外生殖器和肛疣[参见，例如，Tomai等，Antiviral Research 28(3)253-64(1995)]。其他可利用IRM治疗的疾病的例子包括但不限于，基底细胞癌(basal cell carcinoma)，湿疹，自发性血小板增生症，乙型肝炎，多发性硬化症，肿瘤病，牛皮癣，类风湿性关节炎，I型单纯疱疹，以及II型单纯疱疹。IRM化合物也可通过调节B细胞的抗体生产而调节体液免疫。此外，多种IRM已显示可用作疫苗佐剂(参见，例如，美国专利Nos.6,083,505和6,406,705)。专利技术概述IRM，尤其是小分子IRM和TLR 2，4，6，7和8的激动剂现已发现，当其与抗原通过化学或物理配对形成免疫刺激组合物时，在刺激免疫反应方面是令人惊奇的有效。一具体组合物的免疫刺激作用大于该组合物中同样的抗原和同样或可比的IRM以未配对形式施用的免疫调节作用。本专利技术提供免疫刺激组合物，包括与抗原部分配对的免疫反应调节剂(IRM)部分。在有些实施方案中，IRM部分可以是或衍生自Toll样受体2，Toll样受体4，Toll样受体6，Toll样受体7或Toll样受体8的激动剂。在其他实施方案中，IRM部分可包括或衍生自咪唑并喹啉胺；四氢咪唑并喹啉胺；咪唑并吡啶胺；芳基醚取代的咪唑并吡啶胺；1，2-桥连的咪唑并喹啉胺；6，7-稠合的环烷基咪唑并吡啶胺；咪唑并二氮杂萘胺；四氢咪唑并二氮杂萘胺；唑并喹啉胺；噻唑并喹啉胺；唑并吡啶胺；噻唑并吡啶胺；唑并二氮杂萘胺；或噻唑并二氮杂萘胺。在其他实施方案中，IRM部分可包括或衍生自分子量小于约1000道尔顿的有机部分。抗原部分可包括氨基酸序列，核苷酸序列，脂多糖，朊病毒，细菌，病毒或真菌。在另一方面，本专利技术提供刺激患者T细胞的方法。所述方法包括提供含有与抗原部分配对的免疫反应调节剂的免疫刺激组合物；让免疫刺激组合物结合至抗原呈递细胞，由此活化抗原呈递细胞；以及使活化的抗原呈递细胞刺激患者的T细胞。患者的T细胞可以在体内或体外进行刺激。在另一方面，本专利技术提供刺激抗体生产的细胞的方法。所述方法包括提供含有与抗原部分配对的免疫反应调节剂部分的免疫调节组合物；以及使免疫调节组合物结合至抗体生产的细胞。抗体生产的细胞可在体内或体外进行刺激。本专利技术的其他多种特征和优势参照下列详述，实施例，权利要求书和附图应容易变成一目了然。在说明书的若干地方，通过实施例目录而提供指南。在每种情况下，引用目录仅用作代表性基团，不应解释成排他性。附图简述附图说明图1示出了如实施例4所述的由免疫有卵清蛋白的小鼠生成的卵清蛋白特异性活化的CD8+T细胞的百分比。图2示出了如实施例4所述的皮下免疫有IRM-卵清蛋白共轭物的小鼠生成的卵清蛋白-特异性活化的CD8+T细胞的百分比。图3示出了如实施例4所述的腹膜内免疫有IRM-卵清蛋白共轭物的小鼠生成的卵清蛋白-特异性活化的CD8+T细胞的百分比。图4示出了如实施例5所述的由免疫有卵清蛋白的小鼠诱导产生的干扰素-γ。图5示出了如实施例5所述的由皮下免疫有IRM-卵清蛋白共轭物的小鼠诱导产生的干扰素-γ。图6示出了如实施例5所述的由腹膜内免疫有IRM-卵清蛋白共轭物的小鼠诱导产生的干扰素-γ。图7示出了如实施例6所述的在用IRM-卵清蛋白共轭物提供次级免疫后，抗原-特异性免疫反应的增加。图8示出了如实施例7所述的在用肿瘤-特异性IRM-抗原共轭物免疫后，肿瘤大小减少。图9示出了如实施例8所述的在用IRM-肿瘤抗原共轭物免疫后本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种免疫刺激组合物，包括：与抗原部分配对的免疫反应调节剂部分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2002-8-15 60/403,8461.一种免疫刺激组合物，包括与抗原部分配对的免疫反应调节剂部分。2.权利要求1的免疫刺激组合物，其中免疫反应调节剂部分是Toll样受体2，Toll样受体4，Toll样受体6，Toll样受体7，或Toll样受体8的激动剂。3.权利要求1的免疫刺激组合物，其中免疫反应调节剂部分包括咪唑并喹啉胺；四氢咪唑并喹啉胺；咪唑并吡啶胺；芳基醚取代的咪唑并吡啶胺；1，2-桥连的咪唑并喹啉胺；6，7-稠合的环烷基咪唑并吡啶胺；咪唑并二氮杂萘胺；四氢咪唑并二氮杂萘胺；唑并喹啉胺；噻唑并喹啉胺；唑并吡啶胺；噻唑并吡啶胺；唑并二氮杂萘胺；或噻唑并二氮杂萘胺。4.权利要求1的免疫刺激组合物，其中免疫反应调节剂部分包括分子量小于约1000道尔顿的有机部分。5.权利要求1的免疫刺激组合物，其中免疫反应调节剂部分和抗原部分是共价偶联的。6.权利要求1的免疫刺激组合物，其中免疫反应调节剂部分和抗原部分除了共价偶联外，是通过物理或化学结合而配对的，所述共价偶联限制了免疫反应调节剂部分相对于抗原部分的独立扩散。7.权利要求1的免疫刺激组合物，其中所述组合物包括胶状悬浮液。8.权利要求1的免疫刺激组合物，其中抗原部分包括氨基酸序列，核苷酸序列，脂多糖，朊病毒，细菌，病毒或真菌。9.权利要求8的免疫刺激组合物，其中氨基酸序列为多肽。10.权利要求9的免疫刺激组合物，其中多肽为蛋白。11.权利要求1的免疫刺激组合物，其中免疫反应调节剂部分为下式的化合物 其中R1为连接基团；R2选自-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-取代的芳基；-杂芳基；-取代的杂芳基；-烷基-O-烷基；-烷基-S-烷基；-烷基-O-芳基；-烷基-S-芳基；-烷基-O-烯基；-烷基-S-烯基；以及-被一种或多种选自下列基团的取代基取代的烷基或烯基-OH；-卤素；-N(R5)2；-CO-N(R5)2；-CS-N(R5)2；-SO2-N(R5)2；-NR5-CO-C1-10烷基；-NR5-CS-C1-10烷基；-NR5-SO2-C1-10烷基；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-取代的芳基；-杂芳基；-取代的杂芳基；-杂环基；-取代的杂环基；-CO-芳基；-CO-(取代的芳基)；-CO-杂芳基；以及-CO-(取代的杂芳基)；R3和R4各自独立是-氢；-卤素；-烷基；-烯基；-O-烷基；-S-烷基；以及-N(R5)2；或者当合起来时，R3和R4形成任选被一种或多种选自下列基团的取代基取代的稠合的芳基或杂芳基-卤素；-烷基；-烯基；-O-烷基；-S-烷基；以及-N(R5)2；或者当合起来时，R3和R4形成稠合的5-7元饱和环，任选含有一种或多种杂原子，以及任选被一种或多种选自下列基团的取代基取代-卤素；-烷基；-烯基；-O-烷基；-S-烷基；以及-N(R5)2；以及各个R5独立地为氢或C1-10烷基。12.下式的免疫刺激共轭物或其可药用盐 其中R1为连接基团；R2选自-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-取代的芳基；-杂芳基；-取代的杂芳基；-烷基-O-烷基；-烷基-S-烷基；-烷基-O-芳基；-烷基-S-芳基；-烷基-O-烯基；-烷基-S-烯基；以及-被一种或多种选自下列基团的取代基取代的烷基或烯基-OH；-卤素；-N(R5)2；-CO-N(R5)2；-CS-N(R5)2；-SO2-N(R5)2；-NR5-CO-C1-10烷基；-NR5-CS-C1-10烷基；-NR5-SO2-C1-10烷基；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-取代的芳基；-杂芳基；-取代的杂芳基；-杂环基；-取代的杂环基；-CO-芳基；-CO-(取代的芳基)；-CO-杂芳基；以及-CO-(取代的杂芳基)；R3和R4各自独立是-氢；-卤素；-烷基；-烯基；-O-烷基；-S-烷基；以及-N(R5)2；或者当合起来时，R3和R4形成任选被一种或多种选自下列基团的取代基取代的稠合的芳基或杂芳基-卤素；-烷基；-烯基；-O-烷基；-S-烷基；以及-N(R5)2；或者当合起来时，R3和R4形成稠合的5-7元饱和环，任选含有一种或多种杂原子，以及任选被一种或多种选自下列基团的取代基取代-卤素；-烷基；-烯基；-O-烷基；-S-烷基；以及-N(R5)2；以及各个R5独立地为氢或C1-10烷基；以及n为1-10。13.权利要求12的免疫刺激共轭物，其中R2选自氢，烷基和烷基-O-烷基。14.权利要求13的免疫刺激共轭物，其中R2选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，环丙基甲基，乙氧基甲基和甲氧基乙基。15.权利要求12的免疫刺激共轭物，其中R3和R4合起来形成苯环。16.权利要求12的免疫刺激共轭物，其中R3和R4合起来形成吡啶环。17.权利要求12的免疫刺激共轭物，其中R3和R4合起来形成6元饱和环。18.权利要求12的免疫刺激共轭物，其中R3和R4合起来形成含有N原子的6元饱和环。19.权利要求12的免疫刺激共轭物，其中R3和R4独立地选自氢和烷基。20.权利要求12的免疫刺激共轭物，其中R1具有下式-X-Y-Z-其中X为任选被一种或多种下列基团阻断的亚烷基基团-O-；-S(O)0-2-；-N(R5)-；-N(R5)-C(O)-；-N(R5)-S(O2)-；-N(R5)-C(O)-N(R5)-；-N(R5)-C(S)-N(R5)-；以及-C(O)-N(R5)-；Y为键，或选自-N(R5)-；-N(R5)-C(O)-；-N(R5)-C(O)-环己基-；-N(R5)-C(O)-亚苯基-；以及-亚苯基-；Z为反应基ZA与抗原共价偶联时形成的二价连接基团；ZA为与抗原反应形成共价键的反应基；以及各个R5独立地为氢或C1-10烷基。21.权利要求20的免疫刺激共轭物，其中ZA为与伯胺反应的基团。22.权利要求21的免疫刺激共轭物，其中ZA为N-羟基琥珀酰亚胺酯或N-羟基硫代琥珀酰亚胺酯。23.权利要求20的免疫刺激共轭物，其中ZA为与巯基反应的基团。24.权利要求23的免疫刺激共轭物，其中ZA为马来酰亚胺或碘代乙酰基。25.权利要求20的免疫刺激共轭物，其中ZA为光反应基。26.权利要求25的免疫刺激共轭物，其中ZA为...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗斯M克德尔，乔治W格里斯格拉贝，伊西德罗安杰洛E萨拉加，
申请(专利权)人：三M创新有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]