降钙素的口服施用制造技术

本发明专利技术公开了在人类中于消耗食物前口服施用包含降钙素以及口服递送剂的药物组合物的特定方法、应用此种施用方法治疗对降钙素作用有响应的疾病的方法，以及具有特定用量比例的口服递送剂与降钙素的口服降钙素药物组合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及降钙素的口服有效药物组合物、其施用以及在人类中对对降钙素作用有响应的疾病的治疗。
技术介绍
美国专利No.5,773,647和5,866,536以及国际申请WO 00/59863公开了使用修饰氨基酸作为口服递送剂、用于口服递送降钙素的药物组合物。所述文件在此引入作为参考。所公开的口服递送剂包括N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸(5-CNAC)、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸(SNAD)和N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸(SNAC)、其二钠盐及其水合物和溶剂合物。专利技术概述本专利技术涉及在人类中口服施用包含降钙素以及一种或多种口服递送剂的药物组合物的特定方法，即于消耗食物前施用，以及应用此施用方法治疗对降钙素作用有响应的疾病的方法；还涉及具有特定用量比例的口服递送剂与降钙素的口服固体药物组合物，其中口服递送剂的量降低。专利技术详述特别地，本专利技术涉及对降钙素作用有响应的疾病的治疗，其包括向人类宿主口服施用包含降钙素和口服递送剂的药物组合物，所述口服施用在没有食物的情况下进行、有利地在消耗食物前的短时间间隔进行、例如餐前的短时间间隔进行，以便增强降钙素的口服生物利用度。对降钙素作用有响应的疾病可为例如佩吉特病、高钙血症和骨质疏松症。此文中所使用的术语“约”指的是所引用数值的实际数字以及范围落入上述数字或数值上下不超过10％的范围。如此文中所使用的“降钙素”指的是一类用于治疗如佩吉特病、高钙血症和骨质疏松症的药理学药剂，其包括天然、合成或重组的人降钙素、鲑鱼降钙素、猪降钙素或鳗鱼降钙素。优选的是鲑鱼降钙素(sCT)。该降钙素市售可得或者可通过已知方法合成。在注射施用时，sCT的典型人体剂量为100IU(0.018mg)。合适的人体口服剂量将取决于例如对象的年龄、口服制剂以及待治疗病症的性质和严重性而异。当与口服递送剂组合施用时，sCT的人体口服剂量通常为约0.05-5mg、优选约0.1-2.5mg。该口服剂量也将取决于所涉及的递送剂和实际制剂而异。合适的口服递送剂为美国专利No.5,773,647和5,866,536以及国际申请WO 00/59863中所述的那些，其内容在此引入作为参考。其具体实施方案为5-CNAC、SNAD和SNAC、二钠盐及其水合物与溶剂合物如乙醇合物。二钠盐、一水合物及乙醇合物、包括其制备于国际申请WO 00/59863中述及。口服递送剂优选为5-CNAC、特别是二钠盐或其水合物或溶剂合物如乙醇合物。通常，每分子口服递送剂例如5-CNAC二钠盐的水合物或乙醇合物含有约一分子的水或乙醇，这就是一水合物或一乙醇合物。特别优选的是5-CNAC二钠盐、有利地为其一水合物形式。如此文中所使用的“5-CNAC”指的是N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸。除非另有指明，与5-CNAC相连的术语“二钠盐”指的是任何形式的二钠盐。5-CNAC在其内容在此引入作为参考的美国专利No.5,773,647中述及，并可通过其中所述方法制备。5-CNAC的钠盐和醇合物以及水合物、连同其制备方法于WO 00/59863中述及，其内容在此引入作为参考。WO00/59863中的实施例2和7分别涉及5-CNAC二钠盐一水合物和5-CNAC二钠盐一乙醇合物。令人惊讶的是，现已发现与餐时施用相比，于餐前短时间间隔口服施用包含降钙素和口服递送剂的降钙素制剂、优选固体降钙素制剂，可极大地提高降钙素的口服吸收和全身生物利用度。餐前施用的短时间间隔不超过2小时、有利地约5分钟至1小时、优选约5至30分钟、最优选约5至15分钟，以及短至约2-5分钟或临用餐前施用。进餐代表特别是标准进餐，即早餐、午餐或晚餐。降钙素的口服吸收和全身生物利用度的增加通过测量餐前不同时间间隔以及于就餐时施用该药物后所达到的降钙素血浆浓度来测定。通常，在施用药物后的预定阶段测量其血浆浓度，以确定最大血浆浓度(Cmax)以及通过曲线下面积(AUC)所确定的总吸收量。本专利技术表明，向人体对象施用包含1mg sCT和5-CNAC二钠盐(其量相当于200mg 5-CNAC)的片剂，当于餐前5至60分钟施用此片剂而不是于就餐时施用时，其口服吸收提高约5倍(Cmax和AUC)。因此，本专利技术的一个特别方面是增强和最大化人体对包含降钙素和口服递送剂的制剂中的降钙素的口服吸收和全身生物利用度的方法，该方法通过在消耗食物前的短时间间隔、餐前约5分钟至2小时、优选如上所述时间间隔向有需要的人体宿主施用所述制剂而进行。由于提高了生物利用度，本专利技术的另一方面涉及降低口服施用于有需要的人类宿主中的包含降钙素和口服递送剂的制剂中降钙素的量的方法，该方法包括于消耗食物前的短时间间隔、优选餐前约5分钟至2小时并优选如此文进一步所示施用所述制剂。在所述制剂中相对于降钙素的量的口服递送剂的量取决于递送剂的性质，通常为约10至1,000∶1、优选约10至约500∶1、最优选约10至约250∶1。例如，在使用5-CNAC二钠盐作为口服递送剂时，5-CNAC二钠盐的量(以相应的5-CNAC游离酸的量表示)与cCT的量的重量比为约10至约250∶1、优选约25至约100∶1。本专利技术的一个特别方面涉及口服药物组合物，其包含a)口服递送剂，其为5-CNAC、SNAD或SNAC的二钠盐或所述二钠盐的水合物或溶剂合物；和b)约0.1-2.5mg降钙素；其中以相应的游离酸的量表示的口服递送剂的量与降钙素的量的比值为以重量计约10至约250∶1。优选的是口服固体药物组合物，其包含5-CNAC二钠盐或其水合物和约0.1-2.5mg的sCT，其中如上所定义的口服递送剂的量与降钙素的量的比值为以重量计约10至约200∶1。另外优选的是口服固体药物组合物，其中如上所定义的比值为以重量计约25至约100∶1。本专利技术的另一特别方面涉及一种药盒，其包含a)包含降钙素和口服递送剂的口服药物组合物，所述口服递送剂为N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸或N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸的二钠盐或所述二钠盐的水合物或溶剂合物；和b)书面说明书，该说明书指示所述口服药物组合物可于消耗食物前服用。优选的药盒包含与如上所述书面说明书一起的约0.1-2.5mg降钙素；其中以相应的游离酸的量表示的口服递送剂的量与降钙素的量的比值为以重量计约10至约250∶1。更优选的药盒包含5-CNAC二钠盐或其水合物和约0.1-2.5mg sCT，其中如上所定义的口服递送剂的量与降钙素的量的比值为以重量计约10至约200∶1。用于口服施用的固体药物组合物可为胶囊(包括软凝胶胶囊)、片剂、小囊片或其他固体口服剂型的形式，所有这些均可通过本领域中所熟知的方法制备。优选地，所述固体药物组合物还含有交联聚维酮和/或聚维酮、有利地为交联聚维酮。所述交联聚维酮可为任何交联聚维酮。交联聚维酮为N-乙烯基-2-吡咯烷酮、也称为1-乙烯基-2-吡咯烷酮的合成交联均聚物，其分子量为1,000,000或更高。市售可得的交联聚维酮包括可购自ISP的PolyplasdoneXL、Polyplasdone XL-10、Polyplasdone INF-10，可购自BASF公司的Kollidon CL。优选的交本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种施用方法，其包括在消耗食物前向人类宿主口服施用包含降钙素以及一种或多种口服递送剂的药物组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2002-8-1 60/400,1391.一种施用方法，其包括在消耗食物前向人类宿主口服施用包含降钙素以及一种或多种口服递送剂的药物组合物。2.根据权利要求1的方法，其中口服施用于餐前约5-30分钟进行。3.根据权利要求1或2的方法，其中所述药物组合物包含a)口服递送剂，其为N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸或N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸的二钠盐或所述二钠盐的水合物或溶剂合物；和b)约0.1-2.5mg降钙素；其中以相应的游离酸的量表示的口服递送剂的量与降钙素的量的比值为以重量计约10至约250∶1。4.药物组合物在制备用于治疗对降钙素作用有响应的疾病的药物中的用途，所述组合物包含降钙素以及一种或多种口服递送剂，并且所述组合物于消耗食物前口服施用于人类宿主。5.根据权利要求4的药物组合物的用途，其中口服施用于餐前约5-30分钟进行。根据权利要求4或5的药物组合物的用途，其中所述药物组合物包含a)口服递送剂，其为N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸或N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸的二钠盐或所述二钠盐的水合物或溶剂合物；和b)约0.1-2.5mg降钙素；其中以相应的游离酸的量表示的口服递送剂的量与降钙素的量的比值为以重量计约10至约250∶1。6....

【专利技术属性】
技术研发人员：M阿兹里亚，SD贝特曼，JF麦克劳德，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]