具有甘氨酸能作用的R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及Ｒ（＋）－２－氨基－３－羟基丙酸衍生物及其药物学可接受的盐在制备用于治疗伴发于由于甘氨酸能传递减少而引发的ＣＮＳ疾病的认知障碍和记忆障碍，特别是治疗孤独症、精神分裂症和阿尔茨海默氏病的药物中的应用，其中该Ｒ（＋）－２－氨基－３－羟基丙酸衍生物在氮上被以下基团取代：（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）链烯基、３－氧代（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［６］）烷基、３－氧代（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［６］）链烯－２－基、苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、苯基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基、偕－二苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、偕－二苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）链烯基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷酰基、任选地Ｎ－取代的２－氨基丙酰基、任选地Ｎ，Ｎ′－双取代的２，６－二氨基－ｎ－己酰基、苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基或偕－二苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有甘氨酸能作用的r(+)－2－氨基－3－羟基丙酸衍生物的制作方法专利技术目的本专利技术涉及R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸衍生物在制备用于治疗由于甘氨酸能传递减少而引起的中枢神经系统(CNS)疾病的药物中的应用、包含新R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸衍生物作为活性成分的药物组合物以及新的R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸衍生化合物。
技术介绍
在CNS水平发现结合至NMDA受体的甘氨酸结合部位之后，据认为甘氨酸能和/或谷氨酸能在NMDA受体水平的传递不足是包括认知和记忆障碍疾病如孤独症、儿童学习障碍、精神分裂症、阿耳茨海默氏病的原因之一。能够加强甘氨酸能传递的物质因此能改善伴随这些疾病的认知障碍和记忆障碍。现有技术已知甘氨酸是NMDA甘氨酸部位受体最强的激动剂之一，其它D-氨基酸，包括D-丝氨酸，都是非常有效的激动剂，但是其亲和力相对甘氨酸较弱。关于此主题的文摘刊载于CNS Drug Reviews，1995，1(2)，227-260。同样已知精神分裂症的负性和认知症状可用甘氨酸或用其前体或甚至用甘氨酸再摄取激动剂治疗。具体而言，文献US 5,837,730和US5,854,286教导，非常高口服剂量(＞30g/day)的甘氨酸或通过作为甘氨酸前体或可在NMDA复合物的甘氨酸部位替代甘氨酸的物质诱导CNS甘氨酸水平升高的化合物，可改善精神分裂症患者的负性症状。在这些化合物中，该文献提及甘氨酰胺、苏氨酸及D-丝氨酸。US 6,228,875表明特征为NMDA受体神经传递不足的神经精神疾病，可通过NMDA受体甘氨酸部位的激动剂组合物缓解。在这些激动剂中，所述文献特别地提及D-丝氨酸、D-丝氨酸酯、烷基化D-丝氨酸或D-丝氨酸前体。同一文献记载了双盲临床试验，其中，甚至在对传统抗精神病药物治疗反应很小的患者中，以2g/天剂量D-丝氨酸给药治疗精神分裂症也是有效的。由在该文献中记载的研究结果可得出结论，即D-丝氨酸尽管较甘氨酸亲和力低，却在比甘氨酸预期剂量弱15倍的剂量中为临床有效，无疑不仅仅是甘氨酸替代物。
技术实现思路
如今已发现，在甘氨酸能传递活性改善的预测性试验中进行评估的丝氨酸衍生物，即R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸衍生物，经证实优于D-丝氨酸。更具体而言，已发现氮上被下列基团所取代的R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸(C3-C6)链烯基、3-氧代(C5-C6)烷基、3-氧代(C4-C6)链烯-2-基、苯基(C1-C6)烷基、苯基(C2-C6)链烯基、偕-二苯基(C1-C6)烷基、偕-二苯基(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷酰基、任选地N-取代的2-氨基丙酰基、任选地N，N’-双取代的2，6-二氨基-n-己酰基、苯基(C1-C6)亚烷基或偕-二苯基(C1-C6)亚烷基，尽管其在丝氨酸中的含量较低，但在使用剂量比甘氨酸所使用的更低且最多和D-丝氨酸所用一样高时，能够改善由于甘氨酸能传递减少而患CNS疾病的患者、特别是患孤独症、精神分裂症或阿耳茨海默氏病的患者的甘氨酸能传递。还发现，在所述的R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸衍生物中，其中N-被含有至少一个任选地被取代的苯基的烷基所取代的任选地被酯化的R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸具有比D-丝氨酸和其烷基化衍生物更高的体内活性。具体实施例方式因此，根据其一个方面，本专利技术涉及如式I所示的R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸衍生物或其药物学可接受的盐在制备药物中的应用，该药物用于治疗伴发于由于甘氨酸能传递减少的CNS疾病的认知障碍和记忆障碍，特别是治疗孤独症、精神分裂症和阿尔茨海默氏病， 其中，Ra为氢，Ra’为氢、直链或支链的(C3-C6)链烯基、3-氧代(C4-C6)烷基或3-氧代(C4-C6)链烯-2-基、苯基(C1-C6)烷基、苯基(C2-C6)链烯基、(C2-C6)烷酰基、偕-二苯基(C1-C6)烷基、偕-二苯基(C2-C6)链烯基，(C3-C6)烯酰基、R(+)-2-氨基丙酰基、S(-)-2-氨基丙酰基、N-(C2-C6)烷酰基-R(+)-2-氨基丙酰基、N-(C2-C6)烷酰基-S(-)-2-氨基丙酰基、N-苄氧基羰基-R(+)-2-氨基丙酰基、N-苄氧基羰基-S(-)-2-氨基丙酰基、R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-(C2-C6)烷酰基-R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-(C2-C6)烷酰基-S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-苄氧基羰基-R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-苄氧基羰基-S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基；或Ra与Ra’共同为苯基(C1-C6)亚烷基或偕-二苯基(C1-C6)亚烷基；Ra”为氢、直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C2)烷基、苯乙酰基或苯基，该存在于Ra、Ra’与Ra”取代基上的苯基或多个苯基为未被取代或被卤素原子或被羟基、(C1-C3)烷氧基、氰基、硝基或乙酰基取代，条件为当Ra与Ra’都为H时，Ra”不是氢、甲基或乙基。在其中Ra’为偕-二苯基(C1-C6)烷基的式I化合物中，特别有利的是那些其中Ra’为ω-二苯基(C2-C6)烷基的。这些产物的活性已经在该类型活性的预测性试验中得以评估，该评估由评价动物运动行为组成。对多组在注射苯环利定(4mg/kg)15分钟前口服接受受试化合物(8mg/kg)的10只小鼠进行评估。将动物放置在分割成9个相等正方形的“敞开区域”(open field)。用摄像机记录它们25分钟内的活动，运动行为用每分钟经过的正方形数表示。在上述衍生物中，下列已知化合物特别利于预期的应用，其化学文摘服务社登记号在括弧内给出，-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸异丙酯(CAS No.117426-05-8)及其药物学可接受的盐，特别是盐酸盐(CAS No.104055-30-3)，-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸苄酯(CAS No.133099-79-3)及其药物学可接受的盐，特别是盐酸盐(CAS No.151651-44-4)，-N-[R(+)-2-氨基丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸(CAS No.61427-68-7)，及其药物学可接受的盐，-N-[S(-)-2-氨基丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸(CAS No.1115-50-0)，及其药物学可接受的盐，-N-[2-[S(-)-苄氧基羰基氨基]丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸(CAS No.17460-58-1)，及其药物学可接受的盐，-N-乙酰基-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸(CAS No.152612-69-6)，及其药物学可接受的盐，-N-苄基-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸(CAS No.106910-77-4)，及其药物学可接受的盐，-R(+)-N-[(1-甲基-3-氧代)-1-丁烯-1-基]-2-氨基-3-羟基丙酸乙酯及其药物学可接受的盐， -R(+)-N-(3-苯基)丙基-2-氨基-3-羟基丙酸及其药物学可接受的盐，-R(+)-N-(3-苯基)丙基-2-氨基-3-羟基丙酸乙酯及其药物学可接受的盐。式I的化合物，特别是上述特定化合物向需本文档来自技高网...

【技术保护点】
如式Ⅰ所示的Ｒ（＋）－２－氨基－３－羟基丙酸衍生物或其药物学可接受的盐在制备药物中的应用，该药物用于治疗伴发于由于甘氨酸能传递减少而引发的ＣＮＳ疾病的认知障碍和记忆障碍，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中，Ｒａ为氢；Ｒａ’为氢、直链或支链的（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）链烯基、３－氧代（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［６］）烷基或３－氧代（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［６］）链烯－２－基、苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、苯基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烷酰基、偕－二苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、偕－二苯基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）烯酰基、Ｒ（＋）－２－氨基丙酰基、Ｓ（－）－２－氨基丙酰基、Ｎ－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烷酰基－Ｒ（＋）－２－氨基丙酰基、Ｎ－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烷酰基－Ｓ（－）－２－氨基丙酰基、Ｎ－苄氧基羰基－Ｒ（＋）－２－氨基丙酰基、Ｎ－苄氧基羰基－Ｓ（－）－２－氨基丙酰基、Ｒ（＋）－２，６－二氨基－ｎ－己酰基、Ｓ（－）－２，６－二氨基－ｎ－己酰基、Ｎ，Ｎ’－二－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烷酰基－Ｒ（＋）－２，６－二氨基－ｎ－己酰基、Ｎ，Ｎ’－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烷酰基－Ｓ（－）－２，６－二氨基－ｎ－己酰基、Ｎ，Ｎ’－二－苄氧基羰基－Ｒ（＋）－２，６－二氨基－ｎ－己酰基、Ｎ，Ｎ’－二－苄氧基羰基－Ｓ（－）－２，６－二氨基－ｎ－己酰基；或Ｒａ和Ｒａ’共同为苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基或偕－二苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基；Ｒａ”为氢、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］）烷基、苯乙酰基或苯基，该存在于Ｒａ、Ｒａ’和Ｒａ”取代基中的苯基或多个苯基为未被取代或被卤素原子或被羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基、氰基、硝基或乙酰基取代，条件为当Ｒａ和Ｒａ’都为Ｈ时，Ｒａ”不是氢、甲基或乙基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】FR 2002-8-14 02/103061.如式I所示的R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸衍生物或其药物学可接受的盐在制备药物中的应用，该药物用于治疗伴发于由于甘氨酸能传递减少而引发的CNS疾病的认知障碍和记忆障碍， 其中，Ra为氢；Ra’为氢、直链或支链的(C3-C6)链烯基、3-氧代(C4-C6)烷基或3-氧代(C4-C6)链烯-2-基、苯基(C1-C6)烷基、苯基(C2-C6)链烯基、(C2-C6)烷酰基、偕-二苯基(C1-C6)烷基、偕-二苯基(C2-C6)链烯基，(C3-C6)烯酰基、R(+)-2-氨基丙酰基、S(-)-2-氨基丙酰基、N-(C2-C6)烷酰基-R(+)-2-氨基丙酰基、N-(C2-C6)烷酰基-S(-)-2-氨基丙酰基、N-苄氧基羰基-R(+)-2-氨基丙酰基、N-苄氧基羰基-S(-)-2-氨基丙酰基、R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-(C2-C6)烷酰基-R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-(C2-C6)烷酰基-S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-苄氧基羰基-R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-苄氧基羰基-S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基；或Ra和Ra’共同为苯基(C1-C6)亚烷基或偕-二苯基(C1-C6)亚烷基；Ra”为氢、直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C2)烷基、苯乙酰基或苯基，该存在于Ra、Ra’和Ra”取代基中的苯基或多个苯基为未被取代或被卤素原子或被羟基、(C1-C3)烷氧基、氰基、硝基或乙酰基取代，条件为当Ra和Ra’都为H时，Ra”不是氢、甲基或乙基。2.如权利要求1所述的应用，其中所述的由于甘氨酸能传递减少而引发的CNS疾病是精神分裂症。3.如权利要求1所述的应用，其中所述的由于甘氨酸能传递减少而引发的CNS疾病是孤独症。4.如权利要求1所述的应用，其中所述的由于甘氨酸能传递减少而引发的CNS疾病是阿尔茨海默氏病。5.如权利要求1-4之一所述的应用，其中所述的R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸衍生物选自以下组中R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸异丙酯及其药物学可接受的盐、R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸苄酯及其药物学可接受的盐、N-[R(+)-2-氨基丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸及其药物学可接受的盐、N-[S(-)-2-氨基丙酰]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸及其药物学可接受的盐、N-[2-[S(-)-苄氧基羰基氨基]丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸及其药物学可接受的盐、N-乙酰基-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸及其药物学可接受的盐、N-苄基-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸及其药物学可接受的盐。6.如权利要求5所述的应用，其中所述的R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸衍生物是R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸异丙酯盐酸盐或R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸苄酯盐酸盐。7.一种药物组合物，其包含作为活性成分的药理学有效剂量的如式II所示的R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸衍生物或其药物学可接受的盐与药物学可接受的载体相混合， 其中，Rb为氢；Rb’为氢、直链或支链的(C3-C6)链烯基、3-氧代(C4-C6)烷基或3-氧代(C4-C6)链烯-2-基、苯基(C1-C6)烷基、苯基(C2-C6)链烯基、(C2-C6)烷酰基、偕-二苯基(C1-C6)烷基、偕-二苯基(C2-C6)链烯基、(C3-C6)烯酰基、N-(C2-C6)烷酰基-R(+)-2-氨基丙酰基、N-(C2-C6)烷酰基-S(-)-2-氨基丙酰基、N-苄氧基羰基-R(+)-2-氨基丙酰基、N-苄氧基羰基-S(-)-2-氨基丙酰基、R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：凯瑟琳克拉朗斯斯米特，让玛丽乔治孔特勒拉，洛朗斯纳塔莉德永，卡米耶乔治韦穆特，
申请(专利权)人：普雷斯特威克医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]