眼病症治疗制造技术

本发明专利技术涉及改变眼中至少一个组织的至少部分的物理和／或化学性质。在具体实施方案中，它涉及任何眼病症的治疗，虽然尤其是在个体具有增厚的布鲁赫膜的实施方案中。活化能量源被用来影响受控制的扩散增强和／或布鲁赫膜的降解，这使得在脉络膜和视网膜之间有改善的扩散转运。给予个体非活性的扩散增强性分子，其变得与膜结合，然后使其精确地暴露于活化能量源，例如光或超声。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术一般地涉及眼科学和细胞生物学领域。具体地，它涉及改变眼组织的物理和/或化学性质。更具体地，它描述了检测和/或减少与眼病症例如黄斑变性相关的布鲁赫膜的增厚和/或改变布鲁赫膜的渗透性的方法。甚至更具体地，它考虑给予布鲁赫膜钝化的扩散增强性分子，然后通过能量源来激活扩散增强性分子。
技术介绍
与年龄相关的黄斑变性(AMD)是渐进性的眼病症，影响1000万美国人之多。AMD是在美国超过60岁的成人之中引起视觉丧失和法定盲的第一位原因。当人口老化，“生育高峰时婴儿(baby-boomer)”长到他们六七十岁时，AMD的实际流行将会盛行。该疾病影响眼睛的黄斑，在那里最敏锐的中央视觉发生。虽然它很少导致完全失明，但是除最外面的周边视觉外，它夺走了个体的一切视觉，只留下视觉中央的模糊影像或黑洞。黄斑变性被分类为干型(萎缩性)或湿型(新生血管性)。干型比湿型更常见，有大约90％的AMD患者被诊断为干型AMD。湿型疾病通常导致更严重的视觉丧失。在干型中，在黄斑中有视网膜色素上皮细胞(RPE)的破坏或变薄，因此称作术语“萎缩”。这些RPE细胞对于视网膜的功能是重要的，因为它们代谢地支持覆盖在上面的光感受器。萎缩性AMD的临床标志是黄斑玻璃疣的累积，微黄色的沉积物恰好深入于视网膜色素上皮细胞(“RPE”)。患有萎缩性AMD的眼睛的组织病理学检查揭示了深入于布鲁赫膜中RPE的脂质和蛋白质物质的沉积。在患有AMD的老化的眼睛中，布鲁赫膜通常比正常的厚大约3倍。这一增厚被认为由脂质以及改性的和交联的蛋白质组成，它们阻碍营养物质穿过布鲁赫膜从脉络膜血管层向外部视网膜的传输。这一包含脂质和交联蛋白的增厚的屏障阻碍营养物质穿过布鲁赫膜从脉络膜血管层向外部视网膜的传输。目前，除了应用多种维生素和微量营养物之外没有经证明有效的用于干型AMD的治疗。当新血管形成且穿过布鲁赫膜生长并进入RPE下和视网膜下(subretinal)间隙时，湿型AMD发生。这一新生血管性组织是非常脆弱和高渗透性的。它的出血频繁导致对覆盖在上面的视网膜的伤害。当血液组织化时，功能性黄斑组织被疤痕组织取代。为了预防视觉丧失，理想的是在新血管形成发展之前进行治疗干预。虽然AMD的精确病因学是未知的，但是若干危险因素似乎是重要的。例如ARMD可以由光对视网膜的长期照射引起。饮食中某些营养素的存在或缺乏，例如抗氧化剂维生素E和C，也会引起一个人对于ARMD的易感性。其它状况，例如高血压和吸烟也被认为是这一疾病发展的重要危险因素。AMD是对患者和医生的挑战性疾病，因为除了抗氧化剂外，只有非常少的治疗选择，且没有经证实的预防疗法。虽然一些人仅经历了黄斑变性的较小的不便，但是许多其他患有更严重形式的黄斑变性的人丧失了能力。目前的包括激光光凝术、光动力学疗法和抗血管生成疗法的疗法已经具有混合的结果，并且在某些实例中，已经引起了有害的副作用。因此存在对于减少或限制黄斑变性的影响的疗法的需求。激光光凝术在临床试验中是有效的，但是只有少数患有AMD的患者是治疗的良好候选者。此外，甚至在成功地用激光疗法切除了脉络膜新生血管后，再生的新生血管组织会频繁地生长。Visudyne(Novartis Ophthalmics；Duluth，GA)—一种光动力学疗法或PDT，利用光活化药物来潜在地停止或减缓异常细胞生长。该疗法治疗特征是脉络膜新生血管形成的疾病晚期。简言之，光敏剂被静脉内给予并粘附在脂蛋白受体上，尤其是在正在快速增殖的细胞中发现。在施用后不久，用在特定波长预先计算好剂量的光激活该化合物，导致正常氧转化成自由基单态氧，其反过来引起新生血管性组织的关闭。在特定的实施方案中该疗法治疗血管增殖。然而，由于利用光动力学疗法的对脉络膜新生血管形成的治疗没有针对黄斑变性的根本原因，在治疗后几个月内通常会再发生新生血管形成。美国专利5,756,541涉及了改善视敏度的方法，包括以足以局部化于靶眼组织的量给予光活化化合物，并用来自激光的光线照射靶组织，其中辐射的波长被光活化化合物吸收并且进行一段时间且足以改善视敏度的强度的辐射。在具体实施方案中，光活化化合物是绿卟啉。美国专利5,910,510涉及具有特定辐射时间安排的相同方法。美国专利5,798,349涉及治疗以不合需要的新血管系统为特征的眼病症例如AMD的方法，通过以足以局部化于新血管系统的量和时间给予绿卟啉的脂质体制剂，随后用激光辐射新血管系统，其中通过绿卟啉吸收的光线封闭新血管系统。在相关的美国专利6,225,303中，辐射度是在约300mW/cm2至约900mW/cm2。美国专利6,128,525涉及控制光动力学疗法剂量测定的方法和装置。美国专利5,935,942涉及在哺乳动物眼中闭合脉管系统的方法，包括静脉内共同施予用热敏性脂质体包封的荧光染料和通过辐射激活的组织反应剂。在眼睛中加热脂质体以释放它们的内容物，其中组织反应剂仍是非活性的，然后在脉管系统内监测荧光染料流动。在具有低于正常的血流的脉管系统中激活组织反应剂，这样活化的药剂化学地闭合脉管系统。相关的美国专利6,140,314方法进一步包括共同施用能有效地损害血管生长或再生的组织特异性因子。相关的美国专利6,248,727涉及相关的诊断试剂和试剂盒。因此，虽然存在用于眼睛病症的另外的方法，但是本专利技术提出了在本领域中对于在例如眼组织的新血管形成那个点之前治疗病症的需求，尤其是对于逆转与眼病症相关的组织例如布鲁赫膜的病理学的需求。专利技术概述本专利技术涉及改变眼组织的物理和/或化学性质的方法及组合物。在具体实施方案中，它涉及通过或穿过组织的扩散的增强、细胞的靶向破坏，和/或在个体中至少一个眼组织的至少部分的靶向改变。在特定的实施方案中，这可以利用影响受控制的扩散增强和/或其它受控制的改变的方法例如光或超声来完成。本专利技术的一些方面涉及在早期阶段治疗眼病症，且本领域技术人员将认识到用于这种目的的本专利技术的有用性。在具体的，也仅是代表性的本专利技术的实施方案中，布鲁赫膜是靶向的组织。随着老化并且特别是在黄斑变性中，布鲁赫膜发展了脂质和交联蛋白质屏障。在患有黄斑变性的患者中穿过布鲁赫膜的受损的扩散促进了营养丧失的视网膜释放血管生成因子。这又引起穿过布鲁赫膜的新生血管性组织的生长，随后是流血、浆液漏出和严重的视力丧失。本专利技术的一些方面允许在脉络膜新生血管形成发展之前或脉络膜新生血管形成发展后不久治疗/施用。为了改善穿过布鲁赫膜的扩散和预防视力丧失的发展，理想的是改变与视力丧失有关的组织的物理化学性质，例如减少随老化在布鲁赫膜中或在患有AMD的患者中累积的脂质和交联蛋白屏障。本专利技术涉及能完成这一点的方法和组合物，利用光或超声以影响布鲁赫膜的受控制的扩散的增强和/或部分降解，这样使得能够改善在脉络膜和视网膜之间的扩散转运。能量(有代表性的形式是光或超声)被用来完成组织改变性物质(其也可以被称作脂质和/或蛋白降解物质)的选择性激活，因为这一应用靶向于改变布鲁赫膜，而最低限度地影响临近的组织。如果全身性地给予活性组织改变性分子，它们对于布鲁赫膜将不是选择性的，但是将潜在地损害其它组织。为了特定地靶向预期的组织(例如布鲁赫膜)，以非活性的形式给予组织改变性分子，例如通过全身注射或吞下或局部(眼内，眼周)注射本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗眼病症的方法，包括增加所述眼中的跨布鲁赫膜扩散的步骤。

【技术特征摘要】
US 2002-7-2 60/393,5051.治疗眼病症的方法，包括增加所述眼中的跨布鲁赫膜扩散的步骤。2.权利要求1的方法，其中增加的扩散是减小所述膜的厚度、改变其组成或两者的结果。3.在个体的至少一只眼睛中增加跨布鲁赫膜扩散的方法，包括步骤以足以形成布鲁赫膜/非活性扩散增强性分子复合物的量给予布鲁赫膜非活性形式的扩散增强性分子；和使所述复合物暴露于活化源，其中所述活化源将所述非活性扩散-增强性分子活化成所述扩散增强性分子的活性形式，所述活化导致跨所述膜的扩散的增加。4.权利要求3的方法，其中扩散的增加是减小膜厚度、改变膜组成或两者的结果。5.权利要求3的方法，其中所述扩散的增加是改变膜中脂质、蛋白质或两者的结果。6.权利要求3的方法，其中个体具有眼病症。7.权利要求6的方法，其中眼病症是与年龄相关的黄斑变性、青少年黄斑变性、Sorby′s fundus营养不良，或与黄斑变性无关的年龄相关性视觉功能降低。8.权利要求3的方法，其中非活性的扩散增强性分子直接与膜结合。9.权利要求3的方法，其中非活性的扩散增强性分子是蛋白质、去污剂或表面活性剂。10.权利要求9的方法，其中蛋白质是酶。11.权利要求10的方法，其中非活性的酶进一步被定义为是在所述酶的氨基酸侧链上被至少一个光可除去的保护基团束缚的。12.权利要求11的方法，其中所述保护基团是邻硝基苄基、二苯乙酮基、苯甲酰甲基、反式邻肉桂酰基、香豆素基、喹啉-2-only、呫吨基、硫代呫吨基、硒基呫吨基和蒽基、均二苯乙烯基基团或它们的组合。13.权利要求11的方法，其中所述保护基团是邻硝基苄基、二苯乙酮基、苯甲酰甲基、反式邻肉桂酰基、香豆素基、喹啉-2-only、呫吨基、硫代呫吨基、硒基呫吨基和蒽基、均二苯乙烯基基团或它们的衍生物。14.权利要求11的方法，其中氨基酸是半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸或它们的组合。15.权利要求9的方法，其中去污剂被进一步定义为被包含至少一个邻硝基苄基、二苯乙酮基、苯甲酰甲基、反式邻肉桂酰基、香豆素基、喹啉-2-only、呫吨基、硫代呫吨基、硒基呫吨基和蒽基或均二苯乙烯基基团的化合物束缚。16.权利要求9的方法，其中蛋白质进一步被定义为被超声造影剂束缚。17.权利要求16的方法，其中超声造影剂是微泡或脂质体。18.权利要求9的方法，其中蛋白质进一步包含蛋白结合域。19.权利要求18的方法，其中蛋白结合域是异二聚体域。20.权利要求18的方法，其中蛋白结合域是亮氨酸拉链域、壳多糖结合域或Src同源2(SH2)域。21.权利要求3的方法，其中非活性扩散增强性分子在药理上可接受的组合物中被给予个体。22.权利要求21的方法，其中非活性扩散增强性分子在药理上可接受的组合物中被全身性地给予个体。23.权利要求21的方法，其中非活性扩散增强性分子在药理上可接受的组合物中被口服、经注射、直肠、阴道或局部给予个体。24.权利要求23的方法，其中所述注射是眼内的或眼周的。25.权利要求10的方法，其中所述酶是基质金属蛋白酶、胆固醇酯酶、脂肪酶、组织蛋白酶、蛋白酶或它们的组合。26.权利要求25的方法，其中蛋白酶是丝氨酸蛋白酶。27.权利要求3的方法，其中所述活化源是能量。28.权利要求27的方法，其中所述能量是光或超声。29.权利要求3的方法，其中所述活化源是双光子辐射。30.权利要求3的方法，其中所述暴露步骤进一步被定义为将所述复合物暴露于来自聚焦的激光光源的光能。31.权利要求3的方法，其中扩散增强性分子用荧光分子标记。32.权利要求3的方法，其中所述方法进一步包括使所述膜可视的步骤。33.权利要求32的方法，其中所述膜可视是通过传递用于膜的靶向荧光标记物、通过鉴别膜的固有自身荧光或通过光相干性X射线断层术(OCT)多普勒。34....

【专利技术属性】
技术研发人员：DM施瓦茨，S弗雷泽，RH格鲁布斯，JP加利文，喻长军，
申请(专利权)人：加州大学评议会，加利福尼亚科技学院，
类型：发明
国别省市：US[美国]