【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于降低靶基因的体内表达的经化学修饰的rnai构建体。特别地，本专利技术涉及在体内赋予rnai构建体改善的功效和稳定性的经修饰的核苷酸的特定模式。这类rnai构建体可用于抑制靶基因表达以达到治疗目的。
技术介绍
1、rna干扰(rnai)是在几乎所有门中都发现的转录后基因沉默机制并且被认为是进化保守的细胞防御机制(fire等人,nature[自然],第391卷；806-811,1998；fire等人,trends genet[遗传学趋势],第15卷:358-363,1999；以及hamilton和baulcombe,science[科学],第286卷,950-952,1999)。在生理学上，rnai机制是由dicer酶介导的来自更长的非编码rna的18-25个碱基对的双链体的产生来启动。将这些短rna分子加载到rna诱导的沉默复合体(risc)中，其中将正义链或过客链丢弃，并且将反义链或引导链与完全或部分互补的mrna序列杂交(nakanishi,wiley interdiscip.rev.rna[威利跨学科评论rna],...
【技术保护点】
1.一种抑制靶基因序列的表达的RNAi构建体，该RNAi构建体包含正义链和反义链，其中该反义链包含与该靶基因序列互补的序列并且该正义链包含与该反义链的该序列充分地互补以形成双链体区的序列，其中该RNAi构建体包含由式(A)表示的结构：
2.如权利要求1所述的RNAi构建体，其中该正义链和该反义链的长度各自独立地为19至30个核苷酸。
3.如权利要求1所述的RNAi构建体，其中该正义链和该反义链的长度各自独立地为19至25个核苷酸。
4.如权利要求1所述的RNAi构建体，其中x是0，y是2，并且z是2。
5.如权利要求1所...
【技术特征摘要】
1.一种抑制靶基因序列的表达的rnai构建体，该rnai构建体包含正义链和反义链，其中该反义链包含与该靶基因序列互补的序列并且该正义链包含与该反义链的该序列充分地互补以形成双链体区的序列，其中该rnai构建体包含由式(a)表示的结构：
2.如权利要求1所述的rnai构建体，其中该正义链和该反义链的长度各自独立地为19至30个核苷酸。
3.如权利要求1所述的rnai构建体，其中该正义链和该反义链的长度各自独立地为19至25个核苷酸。
4.如权利要求1所述的rnai构建体，其中x是0，y是2，并且z是2。
5.如权利要求1所述的rnai构建体，其中x是1且na是反向无碱基核苷酸，y是2，并且z是2。
6.如权利要求1所述的rnai构建体，其中x是2，y是0，并且z是4。
7.如权利要求1所述的rnai构建体，其中x是2，y是0，并且z是2。
8.如权利要求1所述的rnai构建体，其中x是3且5′端的该na是反向无碱基核苷酸，y是0，并且z是4。
9.如权利要求1所述的rnai构建体，其中x是0，y是0，并且z是2。
10.如权利要求1所述的rnai构建体，其中x是1且na是反向无碱基核苷酸，y是0，并且z是2。
11.如权利要求1至10中任一项所述的rnai构建体，其中nt是反向无碱基核苷酸、反向脱氧核糖核苷酸或2′-o-甲基修饰的核苷酸。
12.如权利要求1至11中任一项所述的rnai构建体，其中该正义链和反义链两者中的每个nl均是2′-o-甲基修饰的核苷酸。
13.如权利要求1至12中任一项所述的rnai构建体，其中在从5′端开始计数的该反义链中的位置4和12处的该nm各自为2′-氟修饰的核苷酸。
14.如权利要求13所述的rnai构建体，其中在从5′端开始计数的该反义链中的位置6处的该nm是2′-氟修饰的核苷酸。
15.如权利要求14所述的rnai构建体，其中在从5′端开始计数的该反义链中的位置10处的该nm是2′-氟修饰的核苷酸。
16.如权利要求1至12中任一项所述的rnai构建体，其中在从5′端开始计数的该反义链中的位置10和12处的该nm各自为2′-氟修饰的核苷酸。
17.如权利要求16所述的rnai构建体，其中在从5′端开始计数的该反义链中的位置4处的该nm是2′-氟修饰的核苷酸。
18.如权利要求1至12中任一项所述的rnai构建体，其中在从5′端开始计数的该反义链中的位置4、6和10处的该nm是2′-o-甲基修饰的核苷酸，并且在从5′端开始计数的该反义链中的位置12处的该nm是2′-氟修饰的核苷酸。
19.如权利要求1至12中任一项所述的rnai构建体，其中该正义链和反义链两者中的每个nm均是2′-o-甲基修饰的核苷酸。
20.如权利要求1至18中任一项所述的rnai构建体，其中该正义链中的每个nm是2′-o-甲基修饰的核苷酸。
21.如权利要求1至18中任一项所述的rnai构建体，其中该正义链中的每个nm是2′-氟修饰的核苷酸。
22.一种抑制靶基因序列的表达的rnai构建体，该rnai构建体包含正义链和反义链，其中该反义链包含与该靶基因序列互补的序列并且该正义链包含与该反义链的该序列充分地互补以形成双链体区的序列，其中该rnai构建体包含由式(b)表示的结构：
23.如权利要求22所述的rnai构建体，其中x是0，y是2，并且z是2。
24.如权利要求22所述的rnai构建体，其中x是0，y是0，并且z是2。
25.如权利要求22所述的rnai构建体，其中x是1且na是反向无碱基核苷酸，y是2，并且z是2。
26.如权利要求22所述的rnai构建体，其中x是2，y是0，并且z是4。
27.如权利要求22所述的rnai构建体，其中x是3且5′端的该na是反向无碱基核苷酸，y是0，并且z是4。
28.如权利要求22至27中任一项所述的rnai构建体，其中nt是反向无碱基核苷酸、反向脱氧核糖核苷酸或2′-o-甲基修饰的核苷酸。
29.如权利要求22至28中任一项所述的rnai构建体，其中该正义链和反义链两者中的每个nl均是2′-o-甲基修饰的核苷酸。
30.一种抑制靶基因序列的表达的rnai构建体，该rnai构建体包含正义链和反义链，其中该反义链包含与该靶基因序列互补的序列并且该正义链包含与该反义链的该序列充分地互补以形成双链体区的序列，其中该rnai构建体包含由式(c)表示的结构：
31.如权利要求30所述的rnai构建体，其中该正义链和反义链两者中的每个nm均是2′-o-甲基修饰的核苷酸。
32.如权利要求31所述的rnai构建体，其中nt是反向无碱基核苷酸或反向脱氧核糖核苷酸并且x是0。
33.如权利要求31所述的rnai构建体，其中nt是2′-o-甲基修饰的核苷酸并且x是1。
34.如权利要求30所述的rnai构建体，其中该反义链中的该nm是2′-氟修饰的核苷酸。
35.如权利要求34所述的rnai构建体，其中该正义链中的每个nm是2′-o-甲基修饰的核苷酸。
36.如权利要求34所述的rnai构建体，其中该正义链中的每个nm是2′-氟修饰的核苷酸。
37.如权利要求34至36中任一项所述的rnai构建体，其中n...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·K·默里，B·吴，Y·程，B·J·赫伯瑞奇，
申请(专利权)人：美国安进公司，
类型：发明
国别省市：
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