兰索拉唑多晶型和其制备方法技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）兰索拉唑的三种固体晶型，分别命名为Ｄ、Ｅ和Ｆ型。也公开了兰索拉唑的这些固体晶型的制备方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及兰索拉唑固体晶型和其制备方法。
技术介绍
取代的2-(2-吡啶甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑衍生物是公知的胃质子泵抑制剂。这些苯并咪唑衍生物包括兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、和雷贝拉唑。它们具有相同的抑制胃酸分泌的功能，因此通常用作抗溃疡剂。兰索拉唑代表取代的苯并咪唑衍生物的一种，其化学名称是(2-甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑)。兰索拉唑的化学结构是 已经有人描述了通过喷雾干燥法制备的无定形的兰索拉唑(Farm.Vest.，第50卷，347页(1999))。Curin等人描述兰索拉唑的乙醇溶剂化物形式和乙醇-水合物形式(Farm.Vest.，第48卷，290-291页(1997))。Kotar等人描述了两种兰索拉唑多晶型，命名为兰索拉唑的A晶型和B晶型(Eur.J.Pharm.Sci.，第4卷，第182页(1996增补版))。据Kotar所述，兰索拉唑的A和B晶型分别显示不同的DSC曲线。事实上，兰索拉唑的B晶型是不稳定的，可能会经历固-固相转变，形成兰索拉唑的A晶型。Kotar没有提供兰索拉唑的A和B晶型的XRD数据，也没有公开这些晶型的制备方法。取代的2-(2-吡啶基甲基亚硫酰基)-苯并咪唑衍生物，当在其晶体结构中包含痕量的溶剂时，容易失去稳定性和分解；当晶体中存在水时，更是如此。具体地说，美国专利6,002,011和WO98/21201公开了无溶剂的兰索拉唑晶型。这里提到的所有参考文献均全文在此引入作为参考。本专利技术涉及兰索拉唑的固态物理性质。通过控制获得固态兰索拉唑的条件，可能会影响这些性质。固态物理性质包括，例如，磨碎后固体的流动性。流动性影响该物质在加工成药物的过程中操作的容易程度。当粉末化合物颗粒不容易彼此呈流动状态时，制剂专业人员在开发片剂或胶囊剂配方时，必须考虑的问题是可能需要使用助流剂，如胶体二氧化硅、滑石、淀粉或磷酸三钙。药用化合物的另一个重要的固态性质是其在水流体中的溶解速度。活性成分在患者胃液中的溶解速度可能具有治疗后果，因为它影响着经口给药的活性成分可以到达患者血液中的速率的上限。在配制浆液、酏剂及其他液体药物时，也要考虑溶解速度。化合物的固态形式也可能影响其在压紧方面的性质及其储存稳定性。这些实际的物理性质是由分子在晶胞中的形态和取向决定的，这定义为物质的特定多晶型。特定的晶型可能引起截然不同的光谱性质(这可以通过粉末X-射线晶体衍射法检测得到)，或其他参数，包括固态13C核磁共振谱和红外光谱。不同的物理性质使得一种晶型与另一种晶型以及与无定形物质区分开来。除了已知的A型、B型、乙醇化物和乙醇化物-水合物形式之外，在文献中就兰索拉唑的其他结晶形式没有发现任何信息。为了更好地配制制剂，需要开发出结晶的兰索拉唑。专利技术目的和概述本专利技术提供兰索拉唑的D晶型，其特征在于其X射线衍射图在如下的2θ角处有峰约20.7，23.8，24.8，25.2，25.6和29.9±0.2度。同样，D晶型的特征也在于，其FTIR光谱在如下的波数处具有吸收带1168，1186，1440，2975，3301和3452cm-1。D晶型可以进一步用FTIR光谱在以下波数处的吸收带表征744，825，859，917，980，1023，1083，1110，1260，1275，1299，1311，1460，1582，2810，2883和3014cm-1。本专利技术也提供兰索拉唑的E晶型，其特征在于在2θ角为约18.5和19.8±0.2度处具有峰。E晶型可以进一步通过在如下2θ角处的X射线衍射峰来表征约5.9，9.0，17.7和26.1±0.2度。同样，E晶型的特征也在于其FTIR光谱在1168，1186，1440，2975，3301和3452cm-1处具有吸收带。E晶型还可以进一步用其在以下波数处的FTIR吸收带来表征744，825，859，917，980，1023，1083，1110，1260，1275，1299，1311，1460，1582，2810，2883和3014cm-1。本专利技术还提供兰索拉唑的F晶型，其特征在于其X射线衍射图在如下的2θ角处具有峰约11.4，14.4，17.1，22.9，28.7和34.7±0.2度。同样，F晶型的特征也在于其FTIR光谱在922，1040，1117，1163，1266，1282，1402，1456，2931，2985和3235cm-1处具有吸收带。F晶型可以进一步通过在如下波数处的FTIR吸收带来表征750，801，813，857，972，1087，1172，1243，1254，1299，1308，1443，1476和1581cm-1。本专利技术提供兰索拉唑A晶型的制备方法，其包括如下步骤a)在溶剂中制备兰索拉唑溶液，其中所述溶剂选自甲醇，正丁醇，丙酮，甲基乙基酮，乙酸乙酯，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，和其任选与水的混合物；和b)分离兰索拉唑的A晶型。制备步骤中，兰索拉唑包括无定形和其他晶型的兰索拉唑。优选，制备步骤中的兰索拉唑是兰索拉唑的A晶型。任选，溶剂可以包含水。优选，含水溶剂选自甲醇，正丁醇，丙酮，二甲亚砜和二甲基甲酰胺。优选，溶剂被加热到比环境温度高的温度下；更优选，所述温度是溶剂的回流温度。对于不同的溶剂来说，回流温度会根据溶剂的不同而不同，通常所述温度在约55-约80℃之间。温度范围取决于加热过程中兰索拉唑的稳定性和溶解度。分离步骤进一步包括步骤c)使兰索拉唑沉淀出来；和d)将兰索拉唑干燥，得到A晶型。优选，沉淀步骤通过冷却所述溶液进行。优选，溶剂被冷却到环境温度。本专利技术提供一种制备兰索拉唑的D晶型的方法，其包括如下步骤a)在包括2-丙醇和水的溶剂中制备兰索拉唑溶液；和b)分离兰索拉唑的D晶型。制备步骤中，兰索拉唑包括无定形和其他晶型的兰索拉唑。优选，制备步骤中的兰索拉唑是兰索拉唑的A晶型。优选，溶液中存在的2-丙醇和水体积/体积比为约97.5/2.5；约95/5；约80/20；或约60/40。优选，分离步骤通过真空过滤进行。优选，溶液被加热到高于环境温度。更优选，当溶液中2-丙醇与水的体积/体积比为97.5/2.5或95/5时，将溶液加热到回流温度；当溶液中2-丙醇与水的体积/体积比为80/20或60/40时，将溶液加热到约55-约80℃。本专利技术提供一种制备兰索拉唑的E晶型的方法，其包括如下步骤a)在包括2-丙醇和水的溶剂中制备兰索拉唑溶液；b)分离兰索拉唑；和c)在低于约40℃的温度下干燥分离出来的兰索拉唑，得到兰索拉唑的E晶型。制备步骤中，兰索拉唑包括无定形和其他晶型的兰索拉唑。优选，制备步骤中的兰索拉唑是兰索拉唑的A晶型。优选，制备步骤通过把溶液加热到高于环境温度的温度下进行。优选，溶液被加热到回流温度。优选，在步骤(b)中，兰索拉唑是E晶型的兰索拉唑。优选，分离步骤进一步包括冷却兰索拉唑的步骤。优选，冷却步骤通过把溶液冷却到环境温度下进行。优选，干燥步骤在减压下进行。优选，干燥步骤在环境温度下进行。更优选，干燥步骤在20毫米汞柱下过夜。本专利技术提供制备兰索拉唑的E晶型的方法，其包括干燥D晶型的兰索拉唑的步骤；优选在环境温度、在减压(例如，20毫米汞柱)下干燥一段时间(例如，整夜)。本专利技术提供制备无定形兰索拉唑的方法，其包括如下步本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种兰索拉唑的固体晶型，其特征在于具有选自以下所述的数据：在２θ角为约２０．７，２３．８，２４．８，２５．２，２５．６和２９．９±０．２度处具有峰的Ｘ射线衍射图和在１１６８，１１８６，１４４０，２９７５，３３０１及３４５２ｃｍ↑［－１］处具有吸收带的ＦＴＩＲ光谱图。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：N芬克尔斯泰因，S维泽尔，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]