【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抗肿瘤药物，特别涉及一种分级冷冻微针贴片递送纳米药物的制备和应用。
技术介绍
1、为了降低治疗肿瘤的全身毒性，提高治疗效果，设计出精准递送且微创递送药物方式是现阶段治疗肿瘤的研究方向之一。传统的透皮递送的方式通常包括静脉注射、瘤内注射、离子渗入、纳米乳液的方法，但是这些方法在光疗的过程中通常引起全身毒性，在递送的过程中，降低药效，也存在患者依从性差，限制了更大范围的应用。
2、通常肿瘤微环境（tme）表现出一种独特的氧化还原失衡，其特征是过表达的过氧化氢和抗氧化剂gsh以及弱酸性。这种失调往往会降低pdt对肿瘤的疗效，因为gsh能有效地中和活性氧(ros)，而ros对pdt诱导的细胞凋亡至关重要。相反，降低tme内过量的gsh水平可导致ros在肿瘤部位积累，从而促进凋亡途径，显著提高pdt有效性。因此，ros-gsh氧化还原平衡的调节成为增强癌症治疗结果的关键策略。这是本申请需要着重改善的地方。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是要提供一种分级冷冻微针贴片递送纳米药物的制备和应用，提高靶向性，微创高效将药物聚集到肿瘤区域，通过光化学动力协同抗肿瘤，提高治疗效果。
2、为了解决以上的技术问题，本专利技术提供了一种分级冷冻微针贴片递送纳米药物的制备方法，包括如下步骤：
3、步骤s1：纳米药物的制备：选择卟啉为配体，cu2+,fe3+,co2+为金属原子，将其配位形成金属卟啉配合物，cu(ⅱ)-tcpp、fe-tcpp 和
4、1）cu(ⅱ)-tcpp二维纳米药物的制备：
5、①将80 mg卟啉溶解在40 ml溶液a中，连续搅拌直至溶液澄清；
6、所述溶液a是二甲基甲酰胺dmf:正己烷（v:v）=3:1；
7、②将400 mg cucl2·2h2o溶解在40 ml无水乙醇里，搅拌10分钟；
8、③将上述两溶液混合搅拌20～40分钟，接着将其放置在80～90℃水浴锅中搅拌10～15 h；
9、 优先地，混合搅拌30分钟，放置于85℃水浴中加热12 h；
10、④将溶液在8000 rmp转速下，用无水乙醇和去离子水交替洗涤3次；
11、⑤在5～10℃下进行超声剥离1～2h，高速离心15 min (12000 rmp)，去离子水洗涤3次，将其分散在去离子水中，冰箱冷冻6～10h，放入冷冻干燥机中的冷冻干燥，得到片状cu(ⅱ)-tcpp 纳米药物；
12、 优先地，5℃下超声剥离1.5 h，冷冻时间为8 h；
13、2）fe-tcpp纳米药物制备:
14、①分别用二甲基甲酰胺dmf为溶剂制备三种溶液：
15、4ml溶液b:60 mg fecl3·6h20；
16、8ml溶液c:20 mg卟啉；
17、8 ml溶液d：560 mg苯甲酸；
18、②将制备完毕的三种溶液混合搅拌30 min，再将其放置在80～100℃水浴锅中搅拌4～7 h；
19、优选地，90℃水浴锅中搅拌5 h；
20、③反应结束后，将溶液进行高速离心15 min (12000 rmp)，去离子水洗涤3次，将其分散在去离子水中；
21、3）co-tcpp纳米药物的制备：
22、①co(no3)2·6h2o (16.16 mg)、2,2'-联吡啶（2,2'-bipyridine） bpy (6.2 mg)和 pvp (40 mg) 完全溶解在二甲基甲酰胺dmf (18 ml) 和 乙醇 (6 ml) 的混合物中，混合溶液放置于一个 50 ml 的玻璃瓶中；
23、②tcpp (16 mg) 完全溶解在 dmf (6 ml) 和乙醇(2 ml) 的混合物中，然后滴加到上述玻璃瓶中；
24、③超声处理 25～35 min，
25、优先地，超声处理时间为30 min；
26、④将混合物加热至70～90℃，保持温度同时搅拌20～24 h；
27、优选地，80℃下搅拌24 h，
28、⑤冷却至室温后，将所得粗产品离心，并用乙醇洗涤3次，获得的co-tcpp纳米片重新分散在乙醇中。
29、步骤s2：甲基丙烯酸化明胶(gelma)水凝胶制备：
30、①将5 g明胶溶解在50 ml 磷酸缓冲盐溶液pbs中，50～70℃下搅拌2～4 h；
31、优先地，60℃下搅拌3 h；
32、②将上述溶液以0.3～0.6 ml/min速度加入10 ml甲基丙烯酸酐(ma)溶液，并在40～60℃下搅拌2～4 h；
33、 优先地，以0.5 ml/min速度加入10 ml甲基丙烯酸酐(ma)溶液，在50℃下搅拌3h；
34、③接入250 ml常温的磷酸盐缓冲液pbs稀释所有混合物，以停止甲基丙烯基酸化反应；最后用透析袋(截留分子量8～14 kda)透析5～7天；去离子水每12 h更换一次，甲基丙烯酸化明胶(gelma)水凝胶制备成功；
35、优先地，用透析袋(截留分子量8～14 kda)透析6天。
36、步骤s3：负载纳米药物的分级甲基丙烯酸化明胶微针贴片制备；
37、①制备质量分数0.32 wt%～0.4 wt%的溶液：将步骤s1制备的4～5mg纳米药物溶解在步骤s2制备的1.25 ml gelma水凝胶溶液中，2～8℃低温搅拌直至搅拌均匀；
38、优先地，在4℃下搅拌均匀；
39、②再注入到由聚二甲基硅氧烷pdms制备而成的微针模具中，将其对称放置于6孔板中，接着在2～8℃低温摇床中3500 rpm离心5 min，将6孔板顺时针旋转180°再次离心，使得纳米药物填充到针尖，用移液枪去除基底多余溶液，接着加入gelma水凝胶溶液充当微针基底；
40、优先地，4℃低温摇床中3500 rpm离心5 min；
41、③将微针贴片放置在405 nm紫外光下交联2～5 min；
42、优先地，在405 nm紫外光下交联3 min，
43、④接着将其放置在液氮中冻15～30 min；
44、优先地，在液氮中冻20 min，
45、⑤脱模后二次复冻20～40 s，优先地，复冻30 s，以提高机械性能；
46、制备得到的微针贴片为1 cm正方形，伴有11×11根高为800 µm的微针。
47、本专利技术的优越功效在于：
48、1）本专利技术采用分级冷冻微针贴片递送纳米药物光化学动力协同抗肿瘤，分级冷冻微针贴片通过低温微成型技术局部递送纳米药物，降低全身光毒性本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种分级冷冻微针贴片递送纳米药物的制备方法，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的分级冷冻微针贴片递送纳米药物的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中，Cu(Ⅱ)-TCPP二维纳米药物的制备：
3.根据权利要求2所述的分级冷冻微针贴片递送纳米药物的制备方法，其特征在于：所述两溶液混合搅拌30分钟，放置于85℃水浴中加热12 h。
4.根据权利要求1所述的分级冷冻微针贴片递送纳米药物的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中，Fe-TCPP纳米药物制备:
5.根据权利要求4所述的分级冷冻微针贴片递送纳米药物的制备方法，其特征在于：三种溶液混合搅拌30 min，再将其放置在90℃水浴锅中搅拌5 h。
6.根据权利要求1所述的分级冷冻微针贴片递送纳米药物的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中，Co-TCPP纳米材料的制备：
7.根据权利要求6所述的分级冷冻微针贴片递送纳米药物的制备方法，其特征在于：超声处理时间为30 min，将混合物加热至80℃，搅拌24 h。
8.一种采用权利要求1-7中任一项所述的
9.一种采用权利要求1-7中任一项所述的制备方法制得的分级冷冻微针贴片递送纳米药物在光化学动力协同抗肿瘤中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种分级冷冻微针贴片递送纳米药物的制备方法，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的分级冷冻微针贴片递送纳米药物的制备方法，其特征在于：所述步骤s1中，cu(ⅱ)-tcpp二维纳米药物的制备：
3.根据权利要求2所述的分级冷冻微针贴片递送纳米药物的制备方法，其特征在于：所述两溶液混合搅拌30分钟，放置于85℃水浴中加热12 h。
4.根据权利要求1所述的分级冷冻微针贴片递送纳米药物的制备方法，其特征在于：所述步骤s1中，fe-tcpp纳米药物制备:
5.根据权利要求4所述的分级冷冻微针贴片递送纳米药物的制备方法，其特征在于：三...
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