基于无保护扩环策略的吗啉代核苷单体全流程合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种基于无保护扩环策略的吗啉代核苷单体全流程合成工艺，包括：核糖核苷溶解于第一溶剂中，加入氧化剂充分反应后，直接加入胺源，充分反应后过滤得清液，加入氢化还原剂，充分反应后浓缩去除所述第一溶剂，得到油状物，加入良溶剂稀释后滴加不良溶剂析出固体，固液分离后，用不良溶剂打浆，然后固液分离，洗涤固体，干燥，得无取代吗啉代核苷单体。本发明专利技术省去了对五元糖环五号位羟基的保护以及脱保护等步骤，三废小，成本低，后处理方便，易于规模化生产；优化了单体合成的工艺，避免了柱层析纯化方法的使用，操作简单，易于工业放大，为PMO的简便制备提供了吗啉代核苷单体高效合成技术支撑。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及吗啉代核苷单体合成，具体涉及一种基于无保护扩环策略的吗啉代核苷单体全流程合成工艺。

技术介绍

1、膦酰胺吗啉代寡核苷酸(phosphorodiamidate morpholino oligonucleotide，pmo)是一种以吗啉代核苷作为单体并通常以磷酰胺结构相连的人工修饰反义寡核苷链，可高选择性地与dna或rna链以碱基互补配对原则杂交，通过封闭特定mrna序列而实现调节蛋白质的生物合成，在基因功能调控等领域得到了广泛应用。

2、目前pmo的一般合成路线如式(a)所示：

3、

4、主要步骤包括：

5、①吗啉代核苷单体的合成与关键基团保护(化合物1→2)；

6、②膦酰胺结构与吗啉代核苷脱水缩合构建膦酰胺吗啉代核苷(化合物2→3)；

7、③固相合成膦酰胺吗啉代寡核苷酸链及保护基的脱除(化合物3→4)。

8、因此优化提升7’-羟基-n-三苯甲基-吗啉代核苷单体(化合物2)的合成工艺使对于pmo结构反义寡核苷酸类药物研发具有重要应用价值。p>

9、7’-本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种基于无保护扩环策略的吗啉代核苷单体全流程合成工艺，其特征在于，包括：核糖核苷溶解于第一溶剂中，加入氧化剂充分反应后，直接加入胺源，充分反应后过滤得清液，加入氢化还原剂，充分反应后浓缩去除所述第一溶剂，得到油状物，加入良溶剂稀释后滴加不良溶剂析出固体，固液分离后，用不良溶剂打浆，然后固液分离，洗涤固体，干燥，得无取代吗啉代核苷单体；

2.根据权利要求1所述的基于无保护扩环策略的吗啉代核苷单体全流程合成工艺，其特征在于，核糖核苷、氧化剂、胺源和氢化还原剂的摩尔比为1:1.05～1.15:1.25～1.35:1.45～1.55；

3.根据权利要求1所述的基于无保...

【技术特征摘要】

1.一种基于无保护扩环策略的吗啉代核苷单体全流程合成工艺，其特征在于，包括：核糖核苷溶解于第一溶剂中，加入氧化剂充分反应后，直接加入胺源，充分反应后过滤得清液，加入氢化还原剂，充分反应后浓缩去除所述第一溶剂，得到油状物，加入良溶剂稀释后滴加不良溶剂析出固体，固液分离后，用不良溶剂打浆，然后固液分离，洗涤固体，干燥，得无取代吗啉代核苷单体；

2.根据权利要求1所述的基于无保护扩环策略的吗啉代核苷单体全流程合成工艺，其特征在于，核糖核苷、氧化剂、胺源和氢化还原剂的摩尔比为1:1.05～1.15:1.25～1.35:1.45～1.55；

3.根据权利要求1所述的基于无保护扩环策略的吗啉代核苷单体全流程合成工艺，其特征在于，所述第一溶剂包括水、甲醇、乙醇中的至少一种；

4.根据权利要求1所述的基于无保护扩环策略的吗啉代核苷单体全流程合成工艺，其特征在于，所述氧化剂以氧化剂水溶液的形式加入；

5.根据权利要求1所述的基于无保护扩环策略的吗啉代...

【专利技术属性】
技术研发人员：张治国，周玉宝，洪龙城，蒋洁莹，梁禹蒙，孙文龙，申雅靓，秦安妮，吴悦昌，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：