【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及贝尼地平亚硝胺杂质的制备方法,属于医药。
技术介绍
1、2018年7月5日ema发布的有关缬沙坦的公告和2018年12月11日fda官方网站上有关缬沙坦的警告信将缬沙坦原料药中的微量杂质n-亚硝基二胺（ndma）引入人们的视野。n-亚硝基二胺（ndma）是一种亚硝胺化合物，为基因毒性杂质，可以直接或间接损伤细胞dna，能引起基因突变，甚至是可能促使肿瘤发生。
2、ema针对亚硝胺杂质连续发文，重点说明了亚硝胺杂质存在的根本原因，如何进行亚硝胺杂质评估，如何进行检测确认，分析方法及限度要求，mah应如何展开相应后续工作等等。原料药生产企业申报cep时需要在3.2.s.3.2杂质项下描述亚硝胺杂质情况，否则会收到缺陷信。
3、2020年9月1日，fda颁布《人用药中亚硝胺杂质控制》指南，建议了api和药品生产商应采取的步骤，以检测药品中亚硝胺杂质含量，防止其不合格。同时美国药典委员会usp发布了通则（1469）亚硝胺杂质征求意见稿，对样品制备，限度推导、计算方法等进行了描述，并提供了四种参考定量方法。<...
【技术保护点】
1.一种制备贝尼地平亚硝胺杂质的方法，该方法包括如下步骤：以乙酰乙酰甲酯和3-氨基巴豆酸甲酯为原料制得化合物1，化合物1在酸性条件下与亚硝酸钠反应制得化合物2，化合物2进一步与间硝基苯甲醛、1-苄基-3-羟基哌啶反应，制得目标物。
2.根据权利要求1，所述化合物1的制备以醇类为溶剂在4A分子筛作用下回流反应。
3.根据权利要求2，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇。
4.根据权利要求1，所述化合物2的制备以水和乙酸乙酯为溶剂，采用浓盐酸和亚硝酸钠在0-25℃进行反应。
5.根据权利要求4，所述的浓盐酸与化合物1的摩尔比为0.8...
【技术特征摘要】
1.一种制备贝尼地平亚硝胺杂质的方法，该方法包括如下步骤：以乙酰乙酰甲酯和3-氨基巴豆酸甲酯为原料制得化合物1，化合物1在酸性条件下与亚硝酸钠反应制得化合物2，化合物2进一步与间硝基苯甲醛、1-苄基-3-羟基哌啶反应，制得目标物。
2.根据权利要求1，所述化合物1的制备以醇类为溶剂在4a分子筛作用下回流反应。
3.根据权利要求2，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇。
4.根据权利要求1，所述化合物2的制备以水和乙酸乙酯为溶剂，采...
【专利技术属性】
技术研发人员：熊正欧，闫灵锐，周旋，
申请(专利权)人：重庆圣华曦药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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