利美尼定的连续制备方法及连续制备系统技术方案

本发明专利技术公开了一种利美尼定的连续制备方法及连续制备系统，该方法包括：将氢氨混合气和含有双环丙基甲酮的料液A通入固定床反应器Ⅰ中进行肟化氢化反应；将反应后体系经气液分离，干燥，脱气，得到脱气后体系；将氮气、将脱气后体系和含有2‑噁唑烷酮、反应助剂与助溶剂的料液B输入至固定床反应器Ⅱ中进行取代脱氢反应；将反应后体系洗涤，分相，干燥，过滤，蒸干，重结晶，得到利美尼定。本发明专利技术通过连续地将双环丙基甲酮肟化氢化反应后与2‑噁唑烷酮取代脱水，制备得到利美尼定，连续运行200h反应总转化率最高可稳定在90.7％，具有生产效率更高、产品稳定性更好的特点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成，具体涉及利美尼定的连续制备方法及连续制备系统。

技术介绍

1、预防治疗高血压对减轻器官受损，降低并发症具有重要意义。治疗心血管病的药物呈逐渐增长趋势。

2、其中，利美尼定(rilmenidine)是第二代中枢性降压药的代表之一，由法国施维雅(servier)公司开发。由于该药物选择性作用于延髓腹外侧核的ⅱ-咪唑啉受体，故又称咪唑啉受体拮抗剂(n-(双环丙基甲基)-4,5-二氢-2-噁唑胺)。利美尼定与α-2肾上腺素受体作用较弱，无明显中枢镇静作用。它通过与咪唑啉受体的结合而发挥降压作用，降压效果稳定可靠，临床上具有耐受性好、副作用小、安全性好、疗效显著等优点。

3、目前已报道的利美尼定的合成方法主要有两条路线，而且都为分步制备工艺。一种是以负载于氧化铝上的氟化钾存在下，2-氯乙基异氰酸酯与双环丙基甲胺加热环合(biooranic&medicinal chemistry letters 1994,4,2317-22)。另一种是以氯代异氰酸酯为原料，与双环丙基甲胺经连续两步反应得到(de2362754)。本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种利美尼定的连续制备方法，其特征在于，所述方法的合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的利美尼定的连续制备方法，其特征在于，包括：

3.根据权利要求1所述的利美尼定的连续制备方法，其特征在于，步骤一中，所述有机溶剂为醇类、醚类、腈类、酯类、烷烃类、卤代烃类和芳香烃类中的一种或多种；所述醇类有机溶剂为甲醇、无水乙醇、异丙醇或叔丁醇；所述醚类有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；所述腈类有机溶剂为乙腈或丙腈；所述酯类有机溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或碳...

【技术特征摘要】

1.一种利美尼定的连续制备方法，其特征在于，所述方法的合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的利美尼定的连续制备方法，其特征在于，包括：

3.根据权利要求1所述的利美尼定的连续制备方法，其特征在于，步骤一中，所述有机溶剂为醇类、醚类、腈类、酯类、烷烃类、卤代烃类和芳香烃类中的一种或多种；所述醇类有机溶剂为甲醇、无水乙醇、异丙醇或叔丁醇；所述醚类有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；所述腈类有机溶剂为乙腈或丙腈；所述酯类有机溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或碳酸甲乙酯；所述烷烃类有机溶剂为正戊烷、正庚烷、正己烷、环己烷或石油醚；所述卤代烃类有机溶剂为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；所述芳香烃类有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、间二氯苯或对二氯苯。

4.根据权利要求1所述的利美尼定的连续制备方法，其特征在于，步骤一中，所述料液a中双环丙基甲酮的浓度为5～50g/l。

5.根据权利要求1所述的利美尼定的连续制备方法，其特征在于，步骤二中，料液a在装有非均相催化剂的固定床反应器ⅰ中的平均停留时间为3～5h，所述氢氨混合气中氢气和氨气的体积比为(1～10):1；步骤二中，所述氢氨混合气流速为1～50ml/min；步骤二中，所述非均相催化剂的质量为1～50g；步骤二中，所述非均相催化剂为金属负载型非均相催化剂，所述金属负载型非均相催化剂中金属的质量百分含量为0.5％～15％；步骤二中，所述非均相催化剂形貌为球状或柱状，粒径范围为0.5mm～4mm，所述非均相催化剂为铑系非均相载体催化剂、钌系非均相载体催化剂、钯系非均相载体催化剂和铂系非均相载体催化剂中的一种或两种。

6.根据权利要求1所述的利美尼定的连续制备方法，其特征在于，步骤五中，所述反应助剂溶液为反应助剂溶解于乙醚中得到的反应助剂溶液，所述反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：熊凤梅，石晓岚，蔡玉香，刘瑞萍，唐玉海，
申请(专利权)人：西安市儿童医院，
类型：发明
国别省市：