二氢-二苯并[A]蒽及相关化合物,组合物和方法技术

本发明专利技术提供了式（Ⅰ）化合物或其可药用盐，其中，Ｒ↑［１］为－Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、－ＯＣＯＣ↓［６］Ｈ↓［５］、－ＯＣＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）或－ＯＳＯ↓［２］（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烷基）；Ｒ↑［０］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立地为－Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、－ＯＣＯＣ↓［６］Ｈ↓［５］、－ＯＣＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、－ＯＳＯ↓［２］（Ｃ↓［２］－Ｃ６烷基）或卤素；Ｒ↑［４］为１－哌啶基、１－吡咯烷基、甲基－１－吡咯烷基、二甲基－１－吡咯烷基、４－吗啉代、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或１－六亚甲基亚氨基；ｎ为２或３；Ｘ为－Ｓ－或－ＨＣ＝ＣＨ－；以及Ｙ为－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＮＭｅ－或－ＣＨ↓［２］－；及其任意地与雌激素和孕酮结合的药物组合物；抑制与雌激素损失相关的疾病的方法；以及抑制与对内生雌激素具有异常生理反应相关的疾病的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,组合物和方法
技术介绍
本专利技术涉及二氢-二苯并蒽及其衍生物，含有这些化合物的组合物其作为选择性雌激素受体的调节剂的用途，以及其在抑制骨损失、心血管疾病及乳腺癌和子宫癌中的用途。绝经期，即女人从生命的生殖期向非生殖期的转变阶段，其特征在于月经停止，发生在平均年龄50岁。妇女绝经后的特征在于循环性激素水平的变化，最显著的特征在于17β-雌二醇的血浆水平降至小于绝经前值的百分之十。临床流行病学研究表明绝经后的状态是许多慢性疾病的重要危险因素，特别是骨质疏松症和心血管疾病。基于目前妇女生命期大约为80岁的事实，妇女大约有生命期的三分之一处于绝经后状态。这就意味着，当生命期望显著缩短时，绝经后状态对妇女身体健康的慢性作用潜力大于当今的世纪轮回。骨质疏松症是指一组疾病，其特征在于单位体积内的骨质净损失。这种骨质损失及所导致的骨折的结果就是破坏提供人体适当结构支撑的骨架。受绝经后骨质疏松症影响最大的骨组织是小梁骨。该组织通常是指松质骨或多孔骨，部分集中在骨端附近(关节附近)，以及集中在脊骨的椎骨中。松质骨组织的特征在于彼此相接的小骨样结构，以及在于补充骨外层和中轴的更多固体密集皮质组织。松质骨的这种彼此相接的网状结构构成了外层皮质结构的侧向支撑，对整体结构的生物力学强度必不可少。月经停止后，多数妇女会的松质骨部分会在3至6年内损失大约20％至大约60％。这种快速损失在很大程度上与骨再吸收和生成的增长相关。然而，再吸收周期更加占主导地位，其结果在于骨质的净损失。在绝经后骨质疏松症中，主要是松质骨的净再吸收和损失导致了骨的破坏和断裂。根据绝经后妇女松质骨的损失，下述结果不应感到惊讶，即多数常规性骨折与高度依赖于松质骨支撑的骨质相关，所述骨质如椎骨、颈骨及重力支撑骨(如大腿骨和前臂骨)。臀骨骨折、collies骨折和椎骨粉碎性骨折的确是绝经后骨质疏松症的特点。据估计，仅美国就有2,500万妇女经受着这种疾病折磨。骨质疏松症的结果是人本身受害，且由于其为慢性，需要广泛而又长期的资助(住院治疗和家庭照料)，因此会造成大量经济损失。这在许多老年患者中特别是事实。此外尽管骨质疏松症通常不被认为是威胁生命的疾病，但20％至30％的死亡率与老年妇女臀骨骨折有关。这个死亡率的大部分可直接与绝经后骨质疏松症有关。心血管疾病是导致妇女死亡的主要原因。与男士相比，绝经期前的妇女相对受到心血管疾病的保护；但这种保护会在绝经期后渐渐失去。雌激素调节血清脂质能力的实质没有被充分理解，但事实表明雌激素可在具有去除多余胆固醇作用的肝脏中提高低密度脂质(LDL)受体的水平。另外，雌激素显示出对生物合成胆固醇具有一些作用，以及对心血管健康状况具有其它有益的作用。目前人们普遍接受治疗由雌激素水平下降引起的绝经后状态疾病的方法，该方法是雌激素置换疗法。该疗法可以所谓的无对手雌激素置换疗法(ERT)，单独服用雌激素；或者以所谓的激素置换疗法(HRT)，共同服用雌激素和孕酮。但是，对于绝经后妇女，仍存在着一些与长期服用雌激素相关的责任，其对乳房和子宫具有副作用。在利用ERT治疗3至6年后，妇女患子宫内膜癌症的比率要比放弃这种疗法的妇女高3至6倍；利用ERT治疗10年后，这种危险的比率会增长十倍。为了抗击ERT的有害作用，人们使用组合激素置换疗法(HRT)，与雌激素一起共同服用孕酮，这是由于孕酮可用于限制子宫刺激，因此降低了子宫癌的危险。由于雌激素疗法的这些公知且可疑或令人担心的不足，慢性雌激素置换疗法的处方以及患者与之相顺应的方法贫乏。据估计，在美国，继续利用ERT或HRT治疗一年以上的绝经后妇女比例小于40％。因此，人们急需研制一种具有理想药物性能的绝经后治疗药剂例如研制能够对骨架组织和心血管系统产生有益的雌激素作用的药剂，且该药剂对乳房和子宫不产生雌激素副作用。具有这种雌激素性能的药剂必将在一些组织中颠倒雌激素缺乏的作用，与此同时使其在雌激素产生副作用的组织中的作用迂回或失效。术语选择性雌激素受体调节剂或“SERMs”被应用于这类化合物，该化合物具有这种组织选择性性能。SERMs被定义为在一种或多种所需靶向组织(如骨、肝脏等)中能够产生雌激素激动，以及在生殖组织(如乳房或子宫)中能够产生雌激素拮抗和/或最小(即临床可忽略不计)激动的化合物。专利技术概述本专利技术提供了式(I)化合物或其可药用盐， 其中R1为-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C2-C6烷基)；R0、R2和R3各自独立地为-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)、-OSO2(C2-C6烷基)或卤素；R4为1-哌啶基、1-吡咯烷基，甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或1-六亚甲基亚氨基；n为2或3；X为-S-或-HC＝CH-；以及Y为-O-、-S-、-NH-、-NMe-或-CH2-。在第二实施方案中，本专利技术提供了含有有效剂量的单独式(I)化合物或其与雌激素或孕酮组合及可药用载体的药物组合物。在进一步的实施方案中，本专利技术提供了利用本专利技术化合物的治疗方法，如缓解雌激素损失，包括骨损失(例如骨质疏松症)、心血管疾病(如高血压、血栓症和血清胆固醇下降)的方法。在本专利技术治疗方法的另一实施方案中，本专利技术化合物用于治疗与对内生雌激素具有异常生理反应相关的疾病的方法，所述疾病包括子宫纤维瘤或子宫纤维症、子宫内膜异位和雌激素依赖性癌症。在再一实施方案中，本专利技术涉及用于合成式(I)化合物的化学中间体。专利技术详述用于描述这里化合物的一般性术语具有其通常含义。例如“C1-C6烷基”是指含1至6个碳原子的直链、支链或环脂族链部分，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、环己基等。同样，“C1-C4烷基”是指含1至4个碳原子的直链、支链或环脂族链部分，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、环丙基等。类是地，术语“C1-C4烷氧基”表示与氧原子相连的C1-C4烷基基团，包括如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。术语“NMe”是指甲氨基。术语“卤素”是指溴、氯、氟和碘。正如这里所使用，术语“立体异构体”是指由通过具有不可互换的不同三维结构的相同键结合的相同原子组成的化合物。三维结构被称为构型。正如这里所使用，术语“对映体”是指分子彼此不同重叠镜像的两种立体异构体。术语“手性中心”是指与四种不同基团相连的碳原子。正如这里所使用，术语“非对映异构体”是指不是对映体的立体异构体。另外，仅在一个手性中心中具有不同构型的两种非对映异构体这里被称为“差位立体异构体”。术语“外消旋物”、“外消旋混合物”或“外消旋变体”是指相同部分对映体的混合物。这里使用的术语“对映体富集”是指与其它相比，一种对映体的数量增加。表达所得对映体富集的一种方便方法对映体过量的概念或“ee”，其可利用下列方程获得ee=E1-E2E1+E2×100]]>其中E1为第一对映体的数量，以及E2为第二对映体的数量。由此，如果两种对映体的初始比例为50∶50，其以外消旋混合物形式存在，可获得足以产生最终比例为70∶30的对映体富集，则第一对映体的ee为40本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用盐，＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］为－Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、－ＯＣＯＣ↓［６］Ｈ↓［５］、－ＯＣＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）或－ＯＳＯ↓［２］（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［ ６］烷基）；Ｒ↑［０］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立地为－Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、－ＯＣＯＣ↓［６］Ｈ↓［５］、－ＯＣＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、－ＯＳＯ↓［２］（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烷基）或卤素； Ｒ↑［４］为１－哌啶基、１－吡咯烷基，甲基－１－吡咯烷基、二甲基－１－吡咯烷基、４－吗啉代、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或１－六亚甲基亚氨基；ｎ为２或３；Ｘ为－Ｓ－或－ＨＣ＝ＣＨ－；以及Ｙ为－Ｏ－、－Ｓ－、 －ＮＨ－、－ＮＭｅ－或－ＣＨ↓［２］－。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：OB华莱士，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]