硫代钼酸盐类似物制造技术

本发明专利技术提供新的硫代钼酸盐衍生物，新的硫代钼酸盐衍生物的制备方法，新的硫代钼酸盐衍生物的药物组合物，使用新的硫代钼酸盐衍生物治疗与异常血管生成有关的疾病、铜代谢紊乱、神经变性疾病、肥胖症或ＮＦ－κＢ调节障碍的方法，以及使用硫代钼酸盐衍生物的药物组合物治疗与异常血管生成有关的疾病、铜代谢紊乱、神经变性疾病、肥胖症或ＮＦ－κＢ调节障碍的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术通常涉及新的硫代钼酸盐衍生物，新的硫代钼酸盐衍生物的制备方法，新的硫代钼酸盐衍生物的药物组合物，以及使用新的硫代钼酸盐衍生物和新的硫代钼酸盐衍生物的药物组合物治疗或预防与异常血管生成有关的疾病、铜代谢紊乱、神经变性疾病、肥胖症或NF-κB调节障碍的方法。
技术介绍
大多数形式的癌症源自于实体瘤(Shockley et al.，Ann.N.Y. Acad.Sci.1991，617367-382)，其在临床上对治疗例如使用单克隆抗体和免疫毒素的治疗具有耐药性。用于癌症治疗的抗血管生成疗法从认识发展而来，这种认识是为了持续生长，实体瘤需要血管生成(即，新的血管生成)(Folkman，Ann.Surg.1972，175409-416；Folkman，Mol.Med.1995，1(2)120-122；Folkman，Breast Cancer Res.Treat.1995，36(2)109-118；Hanahan et al.，Cell1996，86(3)353-364)。抗血管生成疗法的效力在动物模型中已经得到证明(Millauer et al.，Cancer Res.1996，561615-1620；Borgstrom et al.，Prostrate1998，351-10；Benjamin et al.，J.Clin.Invest.1999，103159-165；Merajver etal.，Proceedings of Special AACR Conference on Angiogenesis and CanceR1998，Abstract #B-11，January 22-24)。在没有血管生成的情况下，实体瘤的内细胞层没有充分被滋养。此外，血管生成(即，异常血管化)还与许多其它疾病有关(例如，眼新血管疾病、黄斑变性、风湿性关节炎等等)。新近，在动物模型中，抑制血管生成与脂肪组织损失和体重减轻有着直接的关系，这表明抗血管生成疗法可以用于预防肥胖症(Rupnick et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.2002，9910730-10735)。与此相反的是，除特殊情况外(例如，伤口修复，月经期间的子宫内壁增殖)，正常组织不需要生成血管。因此，需要生成血管是肿瘤细胞与正常组织之间一种显著的差异。重要地是，肿瘤细胞对血管生成的依赖性，与正常细胞相比在数量上大于正常组织和肿瘤组织之间的细胞复制和细胞死亡的差异，这一点常常在癌症治疗中被利用。血管生成需要铜，这一点已经被大量研究所证实(Parke et al.，Am.J.Pathol.1988，137173-178；Rajuet al.，Natl.Cancer Inst.1982，691183-1188；Ziche et al.，Natl.Cancer Inst.1982，69475-482；Gullino，Anticancer Res.1986，6(2)153-158)。在本领域中，已经报道了通过降低体内铜的量，从而预防动物模型中的血管生成并因此减少肿瘤生长(Brem et al.，Neurosurgery1990，26391-396；Bremet al.，Am.J.Pathol.1990，137(5)1121-1142；Yoshidaet al.，Neurosurgery 1995 37(2)287-295)。这些方法包括结合采用铜螯合剂和低铜饮食。新近，Brewer等人，国际申请号PCT/US99/20374已经表明铜螯合剂(例如，四硫代钼酸盐)可以有效的治疗需要血管生成的疾病(例如，实体瘤生长)。除诱导血管生成之外，铜在肿瘤细胞生长和存活方面也具有直接的作用。在患有许多不同实体癌的患者的血浆和肿瘤组织中，存在高含量的铜(Chakravarty et al.，J Cancer Res.Clin.Oncol.1984，108312-315)。最近，已经表明四硫代钼酸盐下调了NF-κB的表达并抑制了其移位至炎性乳腺癌细胞系SUM 149中的细胞核(Pan et al.，Cancer Res.2002，624854-4859)。在调节肿瘤细胞存活率过程中可能涉及NF-κB体系并因此通过四硫代钼酸盐下调了其在肿瘤细胞中的表达，这表示了铜的螯合对肿瘤存活率的直接作用。因此，在治疗和/或预防血管生成以及在减少肿瘤细胞成活率中，需要全面探索新的硫代钼酸盐化合物即铜螯合剂的潜在作用。这样的新硫代钼酸盐化合物对于治疗各种与血管生成有关的疾病例如癌症、铜代谢紊乱、神经变性疾病或肥胖症以及治疗炎症等的NF-κB途径受到调节障碍的疾病可能是有效的。专利技术概述通过提供新的硫代钼酸盐衍生物，新的硫代钼酸盐衍生物的制备方法，新的硫代钼酸盐衍生物的药物组合物，以及使用新的硫代钼酸盐衍生物及其药物组合物治疗或预防与异常血管生成有关的疾病、铜代谢紊乱、神经变性疾病、肥胖症或NF-κB调节障碍的方法，本专利技术满足这些以及其它要求。第一方面，本专利技术提供一种结构式(I)的化合物 或其溶剂化物或水合物或N-氧化物，其中R1、R2、R3、R5、R6和R7独立地是氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、环烷基、取代环烷基、环杂烷基、取代环杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂烷基或取代杂烷基；R4和R8独立地是氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、环烷基、取代环烷基、环杂烷基、取代环杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂烷基或取代杂烷基、或者当N是芳环的一部分时则不存在；任选地，R1和R2一起是烷二基、取代烷二基、杂烷二基或取代杂烷二基；任选地，R5和R6一起是烷二基、取代烷二基、杂烷二基或取代杂烷二基；任选地，R1和R2一起，R2和R3一起以及R2和R4一起是烷二基、取代烷二基、杂烷二基或取代杂烷二基；任选地，R5和R6一起，R6和R7一起以及R6和R8一起是烷二基、取代烷二基、杂烷二基或取代杂烷二基；任选地，R3和R7一起是烷二基、取代烷二基、杂烷二基或取代杂烷二基；以及Y-2是(MoS4)-2、(Mo2S12)-2、(Mo2S9)-2、(Mo2S7)-2、(Mo2S8)-2、(Mo2S11)-2、(Mo2S6)-2或(Mo2S13)-2；条件是如果Y是(MoS4)-2以及R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8是相同的，那么R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的每一个不是氢、甲基、乙基或正丙基。第二方面，本专利技术提供新的硫代钼酸盐衍生物的药物组合物。该药物组合物通常包含一种或多种硫代钼酸盐衍生物、其水合物、溶剂化物或N-氧化物以及药学上可接受的稀释剂、载体、赋形剂和助剂。稀释剂、载体、赋形剂和助剂的选择将取决于所需的给药方式以及其它因素。第三方面，本专利技术提供治疗或预防以异常血管生成为特征的疾病、铜代谢紊乱、神经变性疾病、肥胖症或NF-κB调节障碍的方法。所述的方法通常包括给需要这种治疗或预防的患者服用治疗有效量的新的硫代钼酸盐衍生物和/或其药物组合物。附图的简要说明附图说明图1说明二(胆碱)四硫代钼酸盐对内皮细胞产生的作用；图2说明二(胆碱)四硫代钼酸盐不诱导内皮细胞中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）或其溶剂化物或水合物，其中：Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立地是氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、环烷基、取代 环烷基、环杂烷基、取代环杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂烷基或取代杂烷基；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［８］独立地是氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、环烷基、取代环烷基、环杂烷基、取代环杂烷基、杂 芳基、取代杂芳基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂烷基或取代杂烷基、或者当Ｎ是芳环的一部分时，则不存在；任选地，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起是烷二基、取代烷二基、杂烷二基或取代杂烷二基；任选地，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］一起是烷二基 、取代烷二基、杂烷二基或取代杂烷二基；任选地，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］一起以及Ｒ↑［２］和Ｒ↑［４］一起是烷二基、取代烷二基、杂烷二基或取代杂烷二基；任选地，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］一起，Ｒ↑［６］和 Ｒ↑［７］一起以及Ｒ↑［６］和Ｒ↑［８］一起是烷二基、取代烷二基、杂烷二基或取代杂烷二基；任选地，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［７］一起是烷二基、取代烷二基、杂烷二基或取代杂烷二基；以及Ｙ↑［－２］是（ＭｏＳ↓［４］）↑［－２］、（Ｍｏ ↓［２］Ｓ↓［１２］）↑［－２］、（Ｍｏ↓［２］Ｓ↓［９］）↑［－２］、（Ｍｏ↓［２］Ｓ↓［７］）↑［－２］、（Ｍｏ↓［２］Ｓ↓［８］）↑［－２］、（Ｍｏ↓［２］Ｓ↓［１１］）↑［－２］、（Ｍｏ↓［２］Ｓ↓［６］）↑［－２］或（Ｍｏ↓［２］Ｓ↓［１３］）↑［－２］；条件是如果Ｙ是（ＭｏＳ↓［４］）↑［－２］以及Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］是相同的，那么Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑ ［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］中的每一个不是氢、甲基、乙基或正丙基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特J特南斯基，安德鲁马扎尔，帕特里夏L格拉德斯通，迪米特里库库瓦尼斯，埃米L阿伦，肖恩M奥黑尔，梅利莎LP普赖斯，史蒂文R皮里谢泼德，费尔南多多纳特，
申请(专利权)人：阿特努奥恩公司，密歇根大学董事会，
类型：发明
国别省市：US[美国]