【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、在本说明书中对明显先前公开的文件的列举或讨论不一定被认为是承认该文件是现有技术或公知常识的一部分。
2、在各种众所周知的药物递送途径中，经口递送至胃肠道是最常见的。其通常被视为是最受患者及医师欢迎的。
3、然而，已知经口药物施用具有缺点，包括以下情况：活性成分必须经受肝首过代谢、胃肠道内(以及外部)的酶降解，并且有限进入血脑屏障(bbb)以治疗中枢神经系统(cns)的疾病。这些因素不仅可能影响某些药物的功效，而且在一些情况下使经口药物递送完全不可能作为施用途径。
4、经口施用至胃肠道具有额外的不利因素：其需要通过肠道对活性成分的吸收作为消化过程的一部分，这耗费时间。另外，通常需要高剂量的活性成分(归因于低生物可用性)，这带来副作用更多以及/或安全问题增加的风险。
5、最后，限制经口配制品的长期使用的经口配制品的其他限制为微生物不稳定性。这可能需要使用防腐剂来进行控制，从而可能导致刺激并且引起致敏/过敏作用。
6、在某些病症(诸如急性疾患)的治疗中，通常高度理想的是，比可通过经口药物递送提供更快起效的药理学作用。
7、在此类情况下，药物被立即吸收到全身循环中的施用原理更可能引起快速起效。尽管这可经由肠胃外施用(诸如皮下或静脉内注射)来完成，但此类递送构件并不方便，并且有时对于患者来说有时是极困难和/或不可能做到的，从而需要医师进行耗时的干预以确保顺从性并避免不必要或有害的作用。
8、活性成分的经粘膜施用是肠胃外施用的可行的替代方案。
9、然而，药物的经粘膜施用呈现出其自身相当明显的问题。不同于胃肠道(其为含有相对大的量的生物流体的大型器官)，诸如口腔和鼻腔的空间相对小并且含有的体液(诸如唾液和/或粘液)的量少得多。这必然对可以单次剂量施用的活性成分的量带来相当大的限制。
10、此外，尽管胃肠道为动态系统，但其在主要部分中有点像‘封闭’系统。相反地，在口腔和鼻腔两者中发生的快速清除机制意味着对于已有更多限制的药物的量，通常可用于跨粘膜表面的吸收的时间也是有限的。
11、已提出许多配制原理来解决这个问题，包括例如生物粘附配制原理，诸如用于口腔粘膜药物递送的经颊贴片(参见例如，shojaei,j.pharm.pharmaceutical sci.,15,19(1998)和gandhi,advanced drug delivery reviews,43,67(1994))以及用于鼻内药物递送的原位胶凝组合物(参见例如，bertan等人,eur.j.pharm.sci.,27,62(2006))。
12、呈固态形式的经粘膜药物递送系统可在允许配制品中的更高药物负载方面呈现出显著优势。然而，尽管当向直肠、经颊、舌下和肺粘膜施用时固体药物递送组合物更为常见，但情况依然如此：绝大部分鼻内药物递送系统仍呈液体喷雾剂，通常是水溶液形式呈递，其中药物溶解度扮演可用于吸收的药物的量的另一个限制因素。
13、用于鼻内递送的该液体喷雾剂几乎普遍存在，这是因为配制呈经鼻粉末形式的固体药物配制品并不容易。不同于常常被采用将活性成分吸入至肺中的粉末，存在极少可商购的鼻内粉末配制品。
14、当配制为干燥粉末时，肺部药物递送组合物通常呈‘聚集’混合物形式，该肺部药物递送组合物包括在较大载体粒子上的api的微粉化粒子。这些聚集体意在吸入或致动装置时解离/分解，从而仅在肺中沉积活性成分的细微颗粒。
15、然而，此类药物递送系统应理解为无法在鼻内药物递送的情况下有效地工作。这是因为此类细微颗粒的存在导致重大肺部暴露风险，这不是预期的施用部位。如果为了避免该问题而增加药物粒度，则将可能导致难以确保异质性‘相互作用’混合物中的适当相互作用，这取决于两种组分的尺寸的实质性差异以确保相互作用，转而导致潜在的制造问题，诸如在填充期间的分离。尝试通过对应地增加载体粒度来对此进行补偿未必将解决该问题，但必定将增加已有有限限度的剂型的总质量中的无活性赋形剂的质量，从而有可能引起活性成分的剂量的降低。
16、在美国专利申请us2005/001411 a1中解决了配制用于鼻内递送的干燥粉末的困难。在本文献中，规定用于经鼻施用的粉末需要足够细以使得其可通过气流有效地输送并且有效地沉积到鼻中，但也需要足够粗糙以有助于将粉末引入到适当粉末装置中，这始终是鼻内施用需要的。us2005/001411 a1通过制作包含活性成分的初级粒子的松散形成的次级粒子(聚集体)明确解决了该问题。该聚集体的维度为几百微米，并且据称能够更有效地装载到适当鼻内施用(施用器、分配器或吹入器)装置中。在致动此类装置以及施用该组合物时，聚集体明显快速分解成活性成分的初级粒子。这些初级粒子的尺寸仅为几微米，据称有助于其溶解以及其后活性成分的鼻内吸收。
17、如上所陈述，意图用于全身性吸收的药物的经粘膜(例如鼻内)递送避免首过代谢，而该首过代谢不可避免地为经口施用的一部分。药物代谢通过与能够改变活性成分的化学结构、物理结构和/或生物活性的酶的化学反应而发生。
18、由于大部分药物为含有能够经历此类化学反应的官能团的有机分子，因此当其与能够与体外的那些官能团相互作用的物质形成接触时，通常容易受一些形式的化学分解的影响。
19、此类化学转化通常归类为药物领域中的化学‘降解’，因为其通常可导致功效损失，或在极端情况下生产毒性副产物，其中的任一者或两者可导致药物对患者无效及/或有害。
20、此类降解可能发生的速度首先取决于药物化合物的固有化学不稳定性程度、其配制方式及其储存条件。高温和湿气通常会导致降解加速。
21、此类化学完整性的损失为可测量的，并且是所有药物产品在其标签上印刷以及/或在其封装上压印有储存期限的原因。其也是某些处方药物在包装插页中含有关于适当储存条件的特定印刷信息的原因。
22、根据经验，活性成分越复杂，化学或物理完整性导致生物失活成为问题的可能性越大。在这方面，生物活性药物/活性药物成分(api)，诸如疫苗、酶、抗体/其部分以及抗体类似物和模拟物，例如因为其较高阶(例如三级)结构以及呈适当构形与有效功能之间的相互作用而存在特定问题。
23、此外，尽管证实为越来越可用于治疗大范围疾病和疾患，但相比于为小分子的其他api，某些生物药剂或生物制剂(诸如抗体/其部分)可能不会尤其有效并且可能需要高剂量来达成显著的生物效应。
24、如由kou和zhou在教科书amorphous solid dispersions的第16章，shah等人(编)，springer(2014)中所概述，如果药物以非晶形而不是以结晶物理状态配制，则其通常以更高能态存在，并且因此可能在化学上和物理上更本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药学上可接受的组合物，所述组合物呈固体非晶形单微粒粉末组合物形式，其包含以下的混合物：
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚合物材料包括麦芽糖糊精。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述二糖选自由以下项组成的组：麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖素、蔗糖、异麦芽酮糖醇、麦芽糖和乳糖。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述二糖包括乳糖或海藻糖。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体材料包括海藻糖和麦芽糖糊精19DE的组合。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，按重量计二糖:聚合物的比率在约10:1与约1:10的范围内。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述二糖:聚合物的比率在约2:1至约1:8的范围内。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中当在最高约35％的相对湿度下测量时，所述组合物的最低可测量玻璃转化温度为至少约10℃。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含蔗糖酯。<...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种药学上可接受的组合物，所述组合物呈固体非晶形单微粒粉末组合物形式，其包含以下的混合物：
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚合物材料包括麦芽糖糊精。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述二糖选自由以下项组成的组：麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖素、蔗糖、异麦芽酮糖醇、麦芽糖和乳糖。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述二糖包括乳糖或海藻糖。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体材料包括海藻糖和麦芽糖糊精19de的组合。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，按重量计二糖:聚合物的比率在约10:1与约1:10的范围内。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述二糖:聚合物的比率在约2:1至约1:8的范围内。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中当在最高约35％的相对湿度下测量时，所述组合物的最低可测量玻璃转化温度为至少约10℃。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含蔗糖酯。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述蔗糖酯包括蔗糖单月桂酸酯。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种生物制药药物化合物的所述药理学上有效剂量不超过约100mg。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中至少一种生物制药药物化合物选自以下的组：蛋白质、寡肽、多肽、酶、抗体、疫苗和核苷酸。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其适合和/或适用于经鼻递送。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述粉末的粒度分布包括高于约3μm的d10。
15.根据权利要求13或权利要求14所述的组合物，其中所述粉末...
【专利技术属性】
技术研发人员：约纳斯·塞夫马克，罗伯特·勒恩，
申请(专利权)人：奥瑞克索股份公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。