本发明专利技术公开了具镇痛活性的氨基酰酪氨酰色氨酸三肽及制备方法和应用。本发明专利技术氨基酰酪氨酰色氨酸三肽的结构式为ＡＡ－Ｔｙｒ－Ｔｒｐ，其中，ＡＡ选自丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸残基。动物实验表明本发明专利技术化合物具有优秀的镇痛活性，是临床潜在的镇痛剂。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及三肽，尤其涉及具镇痛活性的氨基酰酪氨酰色氨酸三肽及制备方法，本专利技术还涉及该氨基酰酪氨酰色氨酸三肽在制备镇痛药物中的用途，属于生物医药领域。
技术介绍
疼痛不仅是许多疾病的并合症，而且自身已经被看作是一类疾病。从疾病层面上 讲，由各种各样的疼痛造成的生活质量下降波及了最大量的人群。由于有效的镇痛剂往往 与依赖性相联系，所以专利技术新的无依赖性的镇痛剂具有重要价值。专利技术人在多肽研究中偶 然发现发现，含色氨酸的寡肽通常具有镇痛活性。按照这种线索，本专利技术披露一类氨基酰酪 氨酰色氨酸三肽镇痛剂。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一类具有镇痛活性的氨基酰酪氨酰色氨酸三肽。 本专利技术的目的之二是提供一种制备上述氨基酰酪氨酰色氨酸三肽的方法。 本专利技术的目的之三是提供一种能够镇痛的药物组合物。 本专利技术的上述目的是通过以下技术方案来实现的 —类具有镇痛活性的氨基酰酪氨酰色氨酸三肽，其结构为通式I所示 AA-Tyr-Trp I 其中，AA选自丙氨酸残基、天冬氨酸残基、谷氨酸残基、苯丙氨酸残基、甘氨酸残 基、组氨酸残基、异亮氨酸残基、赖氨酸残基、亮氨酸残基、甲硫氨酸残基、天冬酰胺残基、脯 氨酸残基、谷氨酰胺残基、精氨酸残基、丝氨酸残基、苏氨酸残基、缬氨酸残基、色氨酸残基 或酪氨酸残基。 —种制备上述具有镇痛活性的氨基酰酪氨酰色氨酸三肽的方法，包括 (1)将叔丁氧羰基保护的酪氨酸和色氨酸苄酯耦联，合成叔丁氧羰基酪氨酰色氨酸节酯； (2)脱去叔丁氧羰基酪氨酰色氨酸苄酯的叔丁氧羰基，得到酪氨酰色氨酸苄酯； (3)将酪氨酰色氨酸苄酯与叔丁氧羰基保护的氨基酸进行耦联，得到叔丁氧羰基 氨基酰酪氨酰色氨酸苄酯； (4)将叔丁氧羰基氨基酰酪氨酰色氨酸苄酯氢解脱苄基，得到叔丁氧羰基氨基酰 酪氨酰色氨酸； (5)将叔丁氧羰基氨基酰酪氨酰色氨酸脱去叔丁氧羰基，即得通式I的氨基酰酪 氨酰色氨酸三肽。 其中，步骤(1)中优选在二环己基羰二亚胺J-羟基苯并三唑J-甲基吗啉和无水 四氢呋喃存在下将叔丁氧羰基保护的酪氨酸和色氨酸苄酯耦联，合成叔丁氧羰基酪氨酰色 氨酸苄酯； 步骤(2)中优选在氯化氢/乙酸乙酯溶液中加入叔丁氧羰基酪氨酰色氨酸苄酯，脱去叔丁氧羰基，制备得到酪氨酰色氨酸苄酯； 步骤(3)中优选在二环己基羰二亚胺、^羟基苯并三唑、^甲基吗啉和无水四氢 呋喃存在下将酪氨酰色氨酸苄酯与叔丁氧羰基保护的氨基酸进行耦联，得到叔丁氧羰基氨 基酰酪氨酰色氨酸苄酯；所述的叔丁氧羰基保护的氨基酸优选为叔丁氧羰基保护的丙氨 酸、叔丁氧羰基保护的天冬氨酸单苄酯、叔丁氧羰基保护的谷氨酸单苄酯、叔丁氧羰基保护 的苯丙氨酸、叔丁氧羰基保护的甘氨酸、叔丁氧羰基保护的组氨酸、叔丁氧羰基保护的异亮 氨酸、叔丁氧羰基保护的二叔丁氧羰基保护的赖氨酸、叔丁氧羰基保护的亮氨酸、叔丁氧羰 基保护的蛋氨酸、叔丁氧羰基保护的天冬酰胺、叔丁氧羰基保护的谷氨酰胺、叔丁氧羰基保 护的硝基精氨酸、叔丁氧羰基保护的丝氨酸、叔丁氧羰基保护的苏氨酸、叔丁氧羰基保护的 缬氨酸、叔丁氧羰基保护的色氨酸或叔丁氧羰基保护的酪氨酸； 步骤(4)中优选在钯碳存在下将叔丁氧羰基氨基酰酪氨酰色氨酸苄酯氢解脱苄 基，制备得到叔丁氧羰基氨基酰酪氨酰色氨酸； 步骤(5)中优选在氯化氢/乙酸乙酯溶液中叔丁氧羰基氨基酰酪氨酰色氨酸脱去 叔丁氧羰基，制备得到通式I的氨基酰酪氨酰色氨酸三肽。 在小鼠甩尾模型上评价本专利技术化合物的镇痛活性，实验结果表明，本专利技术通式I 化合物具有优秀的镇痛活性，临床上可作为镇痛剂应用。在此基础上，本专利技术的又一 目的是 提供一种具有镇痛活性的药用组合物，该药用组合物由治疗上有效剂量的本专利技术通式I化 合物与药学上可接受的赋型剂或者辅加剂组成，即将有效量的本专利技术化合物与药学上可接 受的载体或稀释剂配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物组合 物。通常该组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其他的给药方法。该组合物可以是 片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂，或口服液等液体制剂形式。根据不同的给药方法， 本专利技术药物组合物可以含有O. 1% _99%重量，优选10_60%重量的本专利技术化合物。附图说明 图1为本专利技术化合物的合成路线图；(i)DCC， H0Bt，匪，THF ; (ii)4NHCl/EtOAc， (TC，30min ;(iii)H2/Pd ;Boc-AA选自叔丁氧羰基保护的丙氨酸、天冬氨酸单苄酯、谷氨酸单 苄酯、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、二叔丁氧羰基保护的赖氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、 天冬酰胺、谷氨酰胺、硝基精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸。具体实施例方式下面结合具体实施例来进一步描述本专利技术，本专利技术的优点和特点将会随着描述而 更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本专利技术的范围构成任何限制。本领域技术 人员应该理解的是，在不偏离本专利技术的精神和范围下可以对本专利技术技术方案的细节和形式 进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本专利技术的保护范围内。 实施例1制备Ala-Tyr-Trp (AYW) 1)制备Boc-Tyr-Trp-OBzl 室温将Boc-Tyr-0H(20. 00g，71. 17mmol)和H0Bt (9. 60g，71. 17mmol)溶解于无水 THF中，冰浴下用NMM调节pH值到8_9，加入用无水THF溶解的DCC(14. 66g，71. 17mmol)， 0。C搅拌析出大量二环己基脲(DCU)， 15-20分钟后，反应液中加入H3P04'Trp-0Bzl (23. 25g，59. 31mmol)。半小时后撤去冰浴，室温搅拌。12小时后停止搅拌，过滤DCU， THF尽量旋 干制得黄色粘稠液体。用300ml乙酸乙酯溶解后依次用饱和碳酸氢钠(200mlX3)，饱和 食盐水(200mlX2)，5% KHS04(200mlX3)，饱和食盐水(200ml X 2)洗涤，无水硫酸钠干 燥。减压浓縮除去溶剂制得黄色粘稠液体，加入乙醚减压抽干，反复多次制得淡黄色固体 36. 473g(92% )，不经过柱层析分离直接用于下步反应。ESI+-MS (m/e) 558 [M+H]+. 2)制备HC1 Tyr-Trp-OBzl 将Boc-Tyr-Trp-OBzl (10. OOg， 17. 95,1)溶解于无水乙酸乙酯，0°C下加入 100ml HCl/EtOAc (4N) 。 0. 5小时后反应完毕。加入石油醚，析出大量粉白色固体。过滤，滤 渣用乙醚(50mlX3)洗涤。滤液减压浓縮至干，得到8.42g(95X )固体，投入下一步反应。 ESI+-MS (m/e)458[M+H]+. 3)制备Boc-Ala-Tyr-Trp-OBzl 将Boc-Ala(403mg，2. 13mmol) ， HOBt (280mg， 2. 07mmol)溶于无水二甲基甲酰胺 (DMF)中，(TC下，用NMM调节pH值至8-9，加入用无水DMF溶解的DCC(483mg，2. 13,1)， 反应20分钟。然后加入化合物HC1 Tyr-Trp-OBzl (1. Og， 2. 07,1) 。 0. 5小时后撤去冰 浴，室温搅拌。12小时后停止搅拌，过本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有镇痛活性的氨基酰酪氨酰色氨酸三肽，其结构式为通式Ⅰ所示： ＡＡ－Ｔｙｒ－Ｔｒｐ Ⅰ 其中，ＡＡ选自丙氨酸残基、天冬氨酸残基、谷氨酸残基、苯丙氨酸残基、甘氨酸残基、组氨酸残基、异亮氨酸残基、赖氨酸残基、亮氨酸残基、甲硫氨酸残基、天冬酰胺残基、脯氨酸残基、谷氨酰胺残基、精氨酸残基、丝氨酸残基、苏氨酸残基、缬氨酸残基、色氨酸残基或酪氨酸残基。
【技术特征摘要】
具有镇痛活性的氨基酰酪氨酰色氨酸三肽，其结构式为通式I所示AA-Tyr-Trp I其中，AA选自丙氨酸残基、天冬氨酸残基、谷氨酸残基、苯丙氨酸残基、甘氨酸残基、组氨酸残基、异亮氨酸残基、赖氨酸残基、亮氨酸残基、甲硫氨酸残基、天冬酰胺残基、脯氨酸残基、谷氨酰胺残基、精氨酸残基、丝氨酸残基、苏氨酸残基、缬氨酸残基、色氨酸残基或酪氨酸残基。2. —种制备权利要求1所述具有镇痛活性的氨基酰酪氨酰色氨酸三肽的方法，包括(1) 将叔丁氧羰基保护的酪氨酸和色氨酸苄酯耦联，合成叔丁氧羰基酪氨酰色氨酸苄酯；(2) 脱去叔丁氧羰基酪氨酰色氨酸苄酯的叔丁氧羰基，得到酪氨酰色氨酸苄酯；(3) 将酪氨酰色氨酸苄酯与叔丁氧羰基保护的氨基酸进行耦联，得到叔丁氧羰基氨基 酰酪氨酰色氨酸苄酯；(4) 将叔丁氧羰基氨基酰酪氨酰色氨酸苄酯氢解脱苄基，得到叔丁氧羰基氨基酰酪氨 酰色氨酸；(5) 将叔丁氧羰基氨基酰酪氨酰色氨酸脱去叔丁氧羰基，即得通式I的氨基酰酪氨酰 色氨酸三肽。3. 按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)中在二环己基羰二亚胺、N-羟基 苯并三唑J-甲基吗啉和无水四氢呋喃存在下将叔丁氧羰基保护的酪氨酸和色氨酸苄酯耦 联，合成叔丁氧羰基酪氨酰色氨酸苄酯。4. 按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(2)中在氯化氢/乙酸乙酯溶液中 加入叔丁氧羰基酪氨酰色氨酸苄酯，脱去叔丁氧羰基，制备得到酪氨酰色氨酸苄酯。5. 按照权利要求2所述的方法...
【专利技术属性】
技术研发人员：彭师奇，赵明，谭栎，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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