用于治疗重症患者的方法和药剂技术

本发明专利技术涉及血液甘露聚糖结合凝集素（ＭＢＬ）调节剂在制备用于治疗或治愈重症患者挽救生命的药物中的用途。本发明专利技术进一步包含通过测量ＭＢＬ来预测重症ＩＣＵ病人中的死亡率。本发明专利技术另一个方面是应用ＭＢＬ的单体和寡聚体预防性和／或治愈性地治疗收住在重症监护病房（ＩＣＵｓ）的患者。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是涉及用血液甘露聚糖结合凝集素(mannan-binding lectin，MBL)调节因子来制备一种挽救生命的药物以治疗或治愈重症患者。本专利技术进一步包括通过检测MBL来预测重症ICU病人中的死亡率。本专利技术的另一方面是应用MBL单体和寡聚体预防和/或治疗重症监护病房(ICU)的病人。
技术介绍
在拖延性重症患者中的死亡率超过20％，其中大多数死因可归于败血症和多器官衰竭(Van den Berghe G et al.，N Engl J Med，2001；345(19)1359-67；Takala J，et al.，N Engl J Med 1999；341(11)785-92)。每年，仅在美国就有超过50万病人受到这种病况的影响(Wheeler AP et al.，N Engl J Med，1999；340(3)207-14)。在重症中发展成为严重感染的增加可能性，以及对于器官机能进行过度系统炎症应答的副作用可能是可控制的。在成人群体中MBL的平均血清浓度是1000-2000ng/ml，但变化很大(Turner MW and Hamvas RM.Rev.IMMUNOgenet.2000；2(3)305-22)。在血清浓度上的个体差异主要是由遗传因素造成的。在MBL基因的外显子1和启动子上的点突变具有高发生率。结果是，人群中大约三分之一的MBL浓度低于500ng/ml，超过10％低于50ng/ml(Steffensen Ret al.J.Immunol.Methods，2000；241(1-2)33-42)。正常的，个体内的MBL水平变化非常小(Hansen TK et al.J.Clin.ENDOCRINOL.Metab 2001；86(11)5383-8)，但在急性反应期中血清浓度会升高(Thiel S，et al.Clin.Exp.Immunol.1992；90(1)31-5)，在给予生长激素(GH)后可特异性地被诱导(Hansen TK et al.J.Clin.Endo-crinol.Metab 2001；86(11)5383-8)。MBL的缺乏伴有增加的感染机率(Super M，et al.，Lancet 1989；2(8674)1236-9；Koch A，et al.JAMA 2001；285(10)1316-21；Summerfield JA，et al.BMJ 1997；314(7089)1229-32；GarredP，et al.，Lancet 1995；346(8980)941-3)，但是如果其它共存的免疫异常存在，由于过多的免疫系统，增加的危险只能是很明显的。与此一致的是，最近报道接受癌症化疗的低水平MBL患者与患发热的嗜中性白血球减少症(febrile neutropenic episodes)和严重感染的机率增加有关(Neth O，Hann I etal.，Lancet，2001；358(9282)614-8.；Peterslund NA et al.，Lancet 2001；358(9282)637-8)。还没有研究在其它免疫活性的重症病人中MBL浓度对疾病的影响，而这也是本专利技术的一个方面。本研究是调查在重症患者中MBL怎样影响后果。在所有患者中，无论治疗与否，随着特别护理时间的增加MBL浓度明显增加(P＜0.0001)，该增加独立于基线水平的MBL浓度但是可归于存活者。本专利技术指出低MBL水平在重症患者中具有消极后果。在存活者中的MBL基线浓度几乎比非存活者中的高三倍(p＝0.04)。本专利技术指出在重症患者中通过恢复MBL的水平至正常水平，优选至大于250μg/l血清的水平，更优选至大于500μg/l血清的水平，进一步优选至1000ng/ml，最优选在1000ng/ml-2000ng/ml，可产生提高例如使在重症监护病房(ICU)中重症患者存活的结果。然而，在本专利技术之后，对于本领域技术人员可以清楚的知道活性MBL衍生物或生物活性物质类的化合物也可以达到同样效果，其中所述生物活性物质刺激肝细胞合成和/或释放MBL并且增加循环系统中MBL的水平。可以通过各种途径获得MBL。在钙离子的存在下通过在甘露聚糖-琼脂糖(甘露聚糖偶联在琼脂糖基质上)上的亲和层析法，在1983年首次从人血清中分离出甘露聚糖结合凝集素(Kawasaki N.et al.，J.Biochem(Tokyo)，1983，94，937-947)。使用EDTA将MBL从亲和柱上洗脱。利用甘露聚糖结合蛋白纯化的改进方法已公开于Ezewkowitz Raymond US 5270199；S.M.Tan etal.Biochemical journal Vol.319，no 2，15 October 1996，pages 329-332；RKoppel et al.Journal of chromatography B.Bio-medical Applications.，vol.662，no 2，1994 pages 191-196.；D.C.Kilpatrick Transfusion Medicine，vol.7，no.4，1997 pages 289-294和WO 99/64453 Laursen Inga。MBL可用Wild et al.，Biochem.J.，210167-174 1983或Drickamer et al.，J.of Bio.Chemistry，2616878-6887 1986中公开的方法使其通过甘露聚糖-琼脂糖柱分离得到。MBL可由工程化细胞产生。重组MBL可由培养哺乳动物细胞而得到(Ezekowitz，US 5,270,1999)如骨髓瘤细胞、中国仓鼠卵巢细胞(CHO)、人肝细胞和人胚肾细胞(HEK)(Vorup-Jensen，-T et al.Int-Immunopharmacol.2001 Apr；1(4)677-87)或者按照例如在US6337193中公开的通过在甲基营养酵母株中表达MBL而得到。已经获得临床级的MBL，并且其在输液中显示是安全的。对于患有长期疾病的病人已有的例子表明从人体捐献血浆库中得到的MBL可以安全的向病人给药(Garred，-Pete et al.Pediatr-Pulmonol.2002 Mar；33(3)201-7)。此外，本专利技术第一次证明了一种对收住在ICU中重症患者有效的MBL疗法，其中所述患者没有事先被免疫妥协(如在器官移植或得病后没有进行免疫抑制)。而且，本领域技术人员将清楚地知道可以在预防或治疗处理中应用生物活性物质类的化合物以提高收住在ICU中的重症患者的疗效和存活率，其中所述生物活性物质刺激肝细胞合成和或释放MBL并提高循环系统中MBL的水平。具有促进MBL分泌活性的化合物如生长激素在本专利技术之前已得到充分公开(Hansen，-T-K et al.J-Clin-Endocrinol-Metab.2001 Nov；86(11)5383-8)。在EP 0375736B1 May 13，1998 Aug.5，1988中公开了MBL的一般结构式。例如，可以按照例如在US5270199公开的标准技术分离得到编码MBL的核酸如DNA。本文档来自技高网...

【技术保护点】
血液甘露聚糖结合凝集素（ＭＢＬ）调节剂在制备治疗重症患者的药剂中的用途。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：格里塔范德伯格，斯蒂芬蒂尔，特罗尔斯克拉鲁普汉森，
申请(专利权)人：KU勒芬研究及发展公司，奥胡斯大学，奥胡斯大学医院，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]