【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供结合并稳定在人髓系细胞触发受体2(trem2)蛋白的抗体和使用这些抗体的方法。
技术介绍
1、髓系细胞触发受体或“trem”上是一组跨膜糖蛋白，其在不同类型的骨髓细胞上表达，例如巨噬细胞、树突细胞、破骨细胞、小胶质细胞、肥大细胞、单核细胞、肺上皮细胞、皮肤朗格汉斯(langerhans)细胞、库普弗(kupffer)细胞和中性粒细胞(takaki,r.等人,immunol.rev.[免疫学评论],2006,214:118-29)。trem在其细胞外结构域中具有免疫球蛋白(ig)型折叠，因此属于免疫球蛋白超家族(igsf)。trem受体含有短的细胞内结构域，但缺少用于信号传导介质的对接基序，并且需要衔接蛋白，例如dap12(12kda的dnax活化蛋白)用于细胞活化。已报道两个trem成员：trem1和trem2，两者都在免疫和炎症应答中起重要作用。编码人trem的基因定位于染色体6p21.1，染色体6p21.1携带编码trem1、trem2、trem3、trem4和trem5的基因簇，以及trem样基因。
2、...
【技术保护点】
1.一种抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段与人髓系细胞触发受体2(hTREM2)蛋白的免疫球蛋白超家族(IgSF)结构域结合并稳定hTREM2蛋白(例如，SEQ IDNO:1、2或3)。
2.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合一个或多个选自下组的残基，该组由以下组成：hTREM2的D39、S40、M41、K42、W44、G45、R46、R47、H67、N68、L69、W70、L71、L72、F74、L75、R77、D87、T88、L89和G90。
3.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗...
【技术特征摘要】
1.一种抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段与人髓系细胞触发受体2(htrem2)蛋白的免疫球蛋白超家族(igsf)结构域结合并稳定htrem2蛋白(例如，seq idno:1、2或3)。
2.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合一个或多个选自下组的残基，该组由以下组成：htrem2的d39、s40、m41、k42、w44、g45、r46、r47、h67、n68、l69、w70、l71、l72、f74、l75、r77、d87、t88、l89和g90。
3.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合htrem2的一个或多个选自由以下组成的组的残基：d39、s40、m41、k42、w44、g45、r46和r47，一个或多个选自由以下组成的组的残基：h67、n68、l69、w70、l71、l72、f74、l75和r77，以及一个或多个选自由以下组成的组的残基：d87、t88、l89和g90。
4.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合htrem2的五个或更多个选自由以下组成的组的残基：d39、s40、m41、k42、w44、g45、r46和r47，四个或更多个选自由以下组成的组的残基：h67、n68、l69、w70、l71、l72、f74、l75和r77，以及三个或更多个选自由以下组成的组的残基：d87、t88、l89和g90。
5.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合htrem2的七个或更多个选自由以下组成的组的残基：d39、s40、m41、k42、w44、g45、r46和r47，四个或更多个选自由以下组成的组的残基：h67、n68、l69、w70、l71、l72、f74、l75和r77，以及三个或更多个选自由以下组成的组的残基：d87、t88、l89和g90。
6.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合htrem2的五个或更多个选自由以下组成的组的残基：d39、s40、m41、k42、w44、g45、r46和r47，所有残基h67、n68、l69、w70、l71、l72、f74、l75和r77，以及三个或更多个选自由以下组成的组的残基：d87、t88、l89和g90。
7.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合一个或多个选自下组的残基，该组由以下组成：htrem2的s40、m41、w44、g45、w70、l71、l72、f74、t88和l89。
8.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合两个或更多个选自下组的残基，该组由以下组成：htrem2的s40、m41、w44、g45、w70、l71、l72、f74、t88和l89。
9.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合三个或更多个选自下组的残基，该组由以下组成：htrem2的s40、m41、w44、g45、w70、l71、l72、f74、t88和l89。
10.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合四个或更多个选自下组的残基，该组由以下组成：htrem2的s40、m41、w44、g45、w70、l71、l72、f74、t88和l89。
11.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合五个或更多个选自下组的残基，该组由以下组成：htrem2的s40、m41、w44、g45、w70、l71、l72、f74、t88和l89。
12.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合六个或更多个选自下组的残基，该组由以下组成：htrem2的s40、m41、w44、g45、w70、l71、l72、f74、t88和l89。
13.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合七个或更多个选自下组的残基，该组由以下组成：htrem2的s40、m41、w44、g45、w70、l71、l72、f74、t88和l89。
14.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合八个或更多个选自下组的残基，该组由以下组成：htrem2的s40、m41、w44、g45、w70、l71、l72、f74、t88和l89。
15.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合九个或更多个选自下组的残基，该组由以下组成：htrem2的s40、m41、w44、g45、w70、l71、l72、f74、t88和l89。
16.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合htrem2的所有残基s40、m41、w44、g45、w70、l71、l72、f74、t88和l89。
17.如权利要求7至16中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合一个或多个选自下组的残基，该组由以下组成：htrem2的d39、k42、r46和g90。
18.如权利要求7至16中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合两个或更多个选自下组的残基，该组由以下组成：htrem2的d39、k42、r46和g90。
19.如权利要求7至16中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合三个或更多个选自下组的残基，该组由以下组成：htrem2的d39、k42、r46和g90。
20.如权利要求7至15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合htrem2的所有残基d39、k42、r46和g90。
21.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合htrem2的所有残基s40、m41、w44、g45、w70、l71、l72、f74、t88、l89、d39、k42、r46和g90。
22.如权利要求7至16中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合一个或多个选自下组的残基，该组由以下组成：htrem2的r47、h67、n68、l69、l75、r77和d87。
23.如权利要求7至16中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合两个或更多个选自下组的残基，该组由以下组成：htrem2的r47、h67、n68、l69、l75、r77和d87。
24.如权利要求7至16中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合三个或更多个选自下组的残基，该组由以下组成：htrem2的r47、h67、n68、l69、l75、r77和d87。
25.如权利要求7至16中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合四个或更多个选自下组的残基，该组由以下组成：htrem2的r47、h67、n68、l69、l75、r77和d87。
26.如权利要求7至16中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合五个或更多个选自下组的残基，该组由以下组成：htrem2的r47、h67、n68、l69、l75、r77和d87。
27.如权利要求7至15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合六个或更多个选自下组的残基，该组由以下组成：htrem2的r47、h67、n68、l69、l75、r77和d87。
28.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合htrem2的所有残基s40、m41、w44、g45、w70、l71、l72、f74、t88、l89、r47、h67、n68、l69、l75、r77和d87。
29.如权利要求1至28中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段活化htrem2。
30.如权利要求1至29中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段促进表达trem2的细胞中的一种或多种htrem2依赖性生理活性。
31.如权利要求1至30中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段：
32.如权利要求1至31中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中例如通过facs分析对hm2a巨噬细胞所测量，该抗体或其抗原结合片段以1nm或更低的半最大有效浓度(ec50)结合htrem2，例如结合细胞表面上的htrem2。
33.如权利要求1至32中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中例如通过facs分析对hm2a巨噬细胞所测量，该抗体或其抗原结合片段以0.59nm或更低的半最大有效浓度(ec50)结合htrem2，例如结合细胞表面上的htrem2。
34.如权利要求1至33中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中例如通过表面等离子体共振(spr)测量，该抗体或其抗原结合片段以150pm或更低的解离常数(kd)结合htrem2。
35.如权利要求1至34中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中例如通过表面等离子体共振(spr)测量，该抗体或其抗原结合片段以50pm或更低的解离常数(kd)结合htrem2。
36.如权利要求1至35中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段使表达htrem2的细胞的细胞表面上的htrem2蛋白稳定。
37.如权利要求36所述的抗体或其抗原结合片段，其中该表达htrem2的细胞是巨噬细胞，例如m2a巨噬细胞、树突细胞、破骨细胞、小胶质细胞、肥大细胞、单核细胞、肺上皮细胞、皮肤朗格汉斯细胞、库普弗细胞、中性粒细胞或肝癌细胞。
38.如权利要求1至37中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段在hm2a巨噬细胞中以100nm或更低的浓度减少htrem2蛋白的胞外域的脱落。
39.如权利要求1至38中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中trem2细胞表面表达增加3倍或更高。
40.如权利要求1至39中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中htrem2的igsf结构域包含seq id no 1、2和3中任一个的氨基酸残基19至132。
41.如权利要求1至40中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：
42.一种抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段结合htrem2蛋白的igsf结构域，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：
43.如权利要求1至42中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含
44.如权利要求1至43中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含：
45.如权利要求1至43中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含：
46.如权利要求1至43中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含：
47.如权利要求1至43中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含：
48.如权利要求1-47中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含：
49.如权利要求1-48中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含：
50.一种抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段与人髓系细胞触发受体2(htrem2)的免疫球蛋白超家族(igsf)结构域结合，该抗体或其抗原结合片段包含：
51.一种抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段与如权利要求1-50中任一项所述的任何抗体或其抗原结合片段竞争结合htrem2蛋白。
52.一种抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段结合与如权利要求1-51中任一项所述的任何抗体或其抗原结合片段的表位重叠的表位。
53.如权利要求1-52中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体具有igg1、igg2、igg3或igg4同种型。
54.如权利要求1-52中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含fc区，该fc区选自igg1 fc区、igg2 fc区、igg4 fc区、或igg2/igg4杂合fc区。
55.如权利要求1-49或51-54中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含修饰的fc区，该修饰的fc区相比于亲本抗体具有降低的抗体依赖性细胞毒性(adcc)或补体依赖性细胞毒性(cdc)活性。
56.如权利要求1-55中任...
【专利技术属性】
技术研发人员：V·布兰德，D·费尔巴哈，F·加斯帕里尼，N·乔治，E·沙特，D·席姆谢克，H·斯里尼瓦，M·沃尔德胡伯，R·维肯，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。