【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，具体涉及gsk3β抑制剂和/或hrr抑制剂在制备治疗fhit缺失型肺癌的药物中的应用。
技术介绍
1、肺癌是最常见的原发性恶性肿瘤之一，也是癌症死亡的首要原因[1]。尽管人们在癌症研究和治疗方面取得了巨大进步，但肺癌的死亡率仍然是所有癌症中最高的。目前的肺癌靶向治疗主要集中在可作用的癌基因药物靶点上，如表皮生长因子受体(egfr)、间变性淋巴瘤激酶(alk)、鼠类肉瘤病毒癌基因(kras)、鼠类肉瘤病毒癌基因同源物b1(braf)、间质-上皮细胞转化因子(met)和磷脂酰肌醇3肌酶p110a亚基(pik3ca)，这些靶点适用于30％-40％的肺癌[2-5]。由于缺乏可操作的靶点，其余肺癌患者无法从目前以癌基因为导向的靶向治疗中获益。因此，鉴定和开发新药靶点以广泛适用于目前无靶向治疗方案可用的肺癌患者非常重要。
2、吸烟是肺癌的头号风险因素。全世界超过90％的男性肺癌病例和超过80％的女性肺癌病例可归因于吸烟[6]。众所周知，烟草烟雾会释放至少70种已知的化学致癌物质，如n-亚硝胺、芳香胺和苯，这些物质可导致dna损伤。在基因组中，有一个被称为"脆弱位点"的区域，它是基因组中对dna损伤因子高度敏感的部分。烟草烟雾主要损伤基因组中的一个脆性位点，即位于染色体3p14.2的fra3b[7]。对fra3b脆弱位点进行分子鉴定发现，该位点包含肿瘤抑制因子fhit(脆性组氨酸三联体)。在大多数癌症中，尤其是在肺癌中，经常可以观察到fhit的缺失，占肺癌病例的80％以上[8]。此外，吸烟者肿瘤中的fhit
3、由于吸烟者的肺癌中经常伴随fhit缺失，因此利用fhit缺失可为针对目前尚未确定可操纵促癌因素的肺癌患者的广谱药物靶点开发提供良机。
4、合成致死是一种很有前景的方法，可以用药理制剂靶向肿瘤抑制因子突变。临床上成功引入parp(聚(adp-核糖)聚合酶)抑制剂用于治疗肿瘤抑制因子brca突变的乳腺癌和卵巢癌很好地证明了合成致死疗法治疗癌症的有效性[18]。为此，我们寻找fhit的合成致死靶点，以发现可用于fhit缺失型肺癌治疗的可行靶点。
5、references
6、1.sung,h.,et al.,global cancer statistics 2020:globocan estimates ofincidence and mortality worldwide for 36cancers in 185countries.ca:a cancerjournal for clinicians,2021.71(3):p.209-249.
7、2.blair,h.a.,sotorasib:first approval.drugs,2021.81(13):p.1573-1579.
8、3.peters,s.,et al.,alectinib versus crizotinib in untreated alk-positive non-small-cell lung cancer.n engl j med,2017.377(9):p.829-838.
9、4.maemondo,m.,et al.,gefitinib or chemotherapy for non-small-celllung cancer with mutated egfr.n engl j med,2010.362(25):p.2380-8.
10、5.alamgeer,m.,v.ganju,and d.n.watkins,novel therapeutic targets innon-small cell lung cancer.current opinion in pharmacology,2013.13(3):p.394-401.
11、6.proctor,r.n.,tobacco and the global lung cancer epidemic.naturereviews.cancer,2001.1(1):p.82-86.
12、7.huebner,k.and c.m.croce,fra3b and other common fragile sites:theweakest links.nature reviews.cancer,2001.1(3):p.214-221.
13、8.pekarsky,y.,et al.,fhit:from gene discovery to cancer treatment andprevention.the lancet.oncology,2002.3(12):p.748-754.
14、9.sozzi,g.,et al.,loss of fhit function in lung cancer andpreinvasive bronchial lesions.cancer research,1998.58(22):p.5032-5037.
15、10.zanesi,n.,et al.,the tumor spectrumin fhit-deficientmice.proceedings of the national academy of sciences of the united states ofamerica,2001.98(18):p.10250-10255.
16、11.zanesi,n.,y.pekarsky,and c.m.croce,amouse model of the fragilegene fhit:from carcinogenesis to gene therapy and cancer prevention.mutationresearch,2005.591(1-2):p.103-109.
17、12.sard,l.,et al.,the tumor-suppressor gene fhit is involved in theregulation of apoptosis and in cell cycle control.proceedings of the nationalacademy ofsciences of the united states of america,1999.96(15):p.8489-84本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.GSK3β抑制剂和/或HRR抑制剂在制备治疗FHIT缺失型肺癌的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述HRR抑制剂包括ATR抑制剂、CHK1抑制剂和/或HSP90抑制剂。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述GSK3β抑制剂、ATR抑制剂、CHK1抑制剂、HSP90抑制剂分别包括抑制GSK3β、ATR、CHK1、HSP90基因表达、沉默或敲除GSK3β、ATR、CHK1、HSP90基因的物质，和/或，抑制GSK3β、ATR、CHK1、HSP90蛋白含量和/或活性的物质；优选地，所述GSK3β抑制剂、ATR抑制剂、CHK1抑制剂、HSP90抑制剂包括shRNA、siRNA、dsRNA、sgRNA、miRNA、cDNA、反义RNA/DNA、小分子化合物、肽、抗体中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述GSK3β抑制剂中小分子化合物包括CHIR99021、CP21R7、AR-A014418、Tideglusib或其药学上可接受的盐；优选地，所述GSK3β抑制剂中siRNA的序列为：>
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述ATR抑制剂中的小分子化合物包括VE-821、AZD6738、M1774、ART0380、RP-3500、VE-822、SC0245、BAY1895344、ATRN-119、TQB3015、LF0397、ATG-018、HRS2398或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述CHK1抑制剂中小分子化合物包括LY2603618、CHIR-124、SCH900776、GDC-0575或其药学上可接受的盐；优选地，所述HSP90抑制剂中的小分子化合物包括geldanamycin、NVP-HSP990、17-AAG、NVP-HSP990或其药学上可接受的盐。
7.一种药物组合物，包括(1)和(2)；
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述FHIT抑制剂包括抑制FHIT基因表达、沉默或敲除FHIT基因的物质，和/或，抑制FHIT蛋白含量和/或活性的物质；优选地，所述FHIT抑制剂包括shRNA、siRNA、dsRNA、sgRNA、miRNA、cDNA、反义RNA/DNA、小分子化合物、肽、抗体中的至少一种；
9.权利要求7或8所述的药物组合物在制备治疗肺癌的药物中的应用。
10.根据权利要求1～6任一项或权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物的给药方式包括口服、皮下注射、静脉注射、腹腔注射；优选地，所述药物还包括药学上可接受的辅料；优选地，所述药物辅料包括稀释剂、填充剂、赋形剂、赋形剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂和香味剂中的一种或多种。
...【技术特征摘要】
1.gsk3β抑制剂和/或hrr抑制剂在制备治疗fhit缺失型肺癌的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述hrr抑制剂包括atr抑制剂、chk1抑制剂和/或hsp90抑制剂。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述gsk3β抑制剂、atr抑制剂、chk1抑制剂、hsp90抑制剂分别包括抑制gsk3β、atr、chk1、hsp90基因表达、沉默或敲除gsk3β、atr、chk1、hsp90基因的物质，和/或，抑制gsk3β、atr、chk1、hsp90蛋白含量和/或活性的物质；优选地，所述gsk3β抑制剂、atr抑制剂、chk1抑制剂、hsp90抑制剂包括shrna、sirna、dsrna、sgrna、mirna、cdna、反义rna/dna、小分子化合物、肽、抗体中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述gsk3β抑制剂中小分子化合物包括chir99021、cp21r7、ar-a014418、tideglusib或其药学上可接受的盐；优选地，所述gsk3β抑制剂中sirna的序列为：
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述atr抑制剂中的小分子化合物包括ve-821、azd6738、m1774、art0380、rp-3500、ve-822、sc0245、bay1895344、atrn-11...
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。