【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医学，具体涉及irf4抑制剂在治疗非酒精性脂肪性肝炎的应用。
技术介绍
1、当前，非酒精性脂肪性肝病(mafld)的患病率呈快速高发之势。非酒精性脂肪性肝炎(mash)作为mafld的活动状态，疾病进展期肝细胞的脂质负荷、氧化应激和炎症共同作用，导致肝细胞死亡，从而导致肝损伤，进一步加重肝脏炎症和组织纤维化。其中，肝脏炎症在mash疾病进展中的重要作用表明，富含免疫细胞的肝脏环境是影响mash疾病严重程度的关键因素。淋巴细胞的重要亚群细胞毒性cd8+t细胞主要产生gzmb、ifn-γ、tnf和穿孔素等细胞毒性分子。在小鼠和人类的mash期间，肝脏cd8+t细胞数量增加，尤其是cxcr6+cd8+t细胞，以fasl(cd95l)依赖的方式诱导肝细胞杀伤。在饮食诱导的mash小鼠模型中，cd8+t细胞缺失可减轻肝脏损伤，表明t细胞在mash发病中的不可或缺性，控制肝脏t细胞浸润及功能可作为新的治疗切入点。然而，目前fda批准的针对mash的治疗药物仅有甲状腺素受体(thr)-b选择性激动剂，其功能为靶向清除肝脏中的脂肪沉积，减轻血清胆固醇和甘油三酯水平，而并非治疗肝脏免疫环境失衡。因此，探寻一种可以改善mash疾病进展中免疫环境的药物具有重要前景。
2、irf4是一种造血特异性转录因子，对淋巴和骨髓谱系的发育和功能至关重要，因此其表达仅限于t细胞、b细胞、巨噬细胞等免疫细胞。既往有研究表明，髓系敲除irf4可通过减少巨噬细胞的募集和集落减轻缺血性损伤后的肾纤维化，提示在免疫细胞中特异性抑制irf4的表达
技术实现思路
1、本专利技术提出irf4抑制剂可以抑制mash肝脏中cd8+t细胞的活化和功能，调节肝脏异常免疫状态，有效地减缓mash进展，并提出恩格列净(钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂)与β-羟丁酸可作为irf4抑制剂，并证实了其在治疗mash中的可行性。
2、本专利技术第一方面的目的，在于提供irf4抑制剂在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物中的应用。
3、本专利技术第二方面的目的，在于提供irf4抑制剂在制备抑制cd8+t细胞的活化的产品中的应用。
4、本专利技术第三方面的目的，在于提供irf4抑制剂在制备抑制炎症因子分泌的产品中的应用。
5、本专利技术第四方面的目的，在于提供irf4抑制剂在制备抑制gzmb表达的产品中的应用。
6、本专利技术第五方面的目的，在于提供一种非诊断或治疗目的的抑制cd8+t细胞的活化的方法。
7、本专利技术第六方面的目的，在于提供恩格列净和/或β-羟丁酸在制备irf4抑制剂中的应用。
8、为了实现上述目的，本专利技术所采取的技术方案是：
9、本专利技术的第一个方面，提供irf4抑制剂在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物中的应用。
10、在本专利技术一些实施方式中，所述irf4抑制剂通过抑制肝脏中cd8+t细胞的活化和功能，调节肝脏异常免疫状态，达到治疗非酒精性脂肪性肝炎的目的。
11、在本专利技术一些实施方式中，所述irf4抑制剂为抑制irf4活性的物质、降解irf4的物质和降低irf4表达水平的物质中的至少一种。
12、在本专利技术一些实施方式中，所述降低irf4表达水平的物质为a1)～a5)中至少一种：
13、a1)靶向irf4的sirna、dsrna、mirna、sgrna、核酶或shrna；
14、a2)编码a2)所述的靶向irf4的sirna、dsrna、mirna、sgrna、核酶或shrna的核酸分子；
15、a3)包含a2)所述的核酸分子的表达盒、载体或转基因细胞系；
16、a4)靶向irf4的小分子药物；
17、a5)阻断irf4蛋白和/或irf4蛋白中间体irf4抑制性多肽。
18、在本专利技术一些实施方式中，所述降低irf4表达水平的物质包括恩格列净和/或β-羟丁酸。
19、在本专利技术一些实施方式中，所述药物中irf4抑制剂的有效剂量为1～20μm。
20、在本专利技术一些优选实施方式中，所述药物中irf4抑制剂的有效剂量为5～15μm。
21、本专利技术的第二个方面，提供irf4抑制剂在制备抑制cd8+t细胞的活化的产品中的应用。
22、irf4抑制剂在抑制cd8+t细胞的活化中的应用。
23、在本专利技术一些实施方式中，所述irf4抑制剂为抑制irf4活性的物质、降解irf4的物质和降低irf4表达水平的物质中的至少一种。
24、在本专利技术一些实施方式中，所述降低irf4表达水平的物质为a1)～a5)中至少一种：
25、a1)靶向irf4的sirna、dsrna、mirna、sgrna、核酶或shrna；
26、a2)编码a2)所述的靶向irf4的sirna、dsrna、mirna、sgrna、核酶或shrna的核酸分子；
27、a3)包含a2)所述的核酸分子的表达盒、载体或转基因细胞系；
28、a4)靶向irf4的小分子药物；
29、a5)阻断irf4蛋白和/或irf4蛋白中间体irf4抑制性多肽。
30、在本专利技术一些实施方式中，所述降低irf4表达水平的物质包括恩格列净和/或β-羟丁酸。
31、在本专利技术一些实施方式中，所述药物中irf4抑制剂的有效剂量为1～20μm。
32、在本专利技术一些优选实施方式中，所述药物中irf4抑制剂的有效剂量为5～15μm。
33、本专利技术的第三个方面，提供irf4抑制剂在制备抑制炎症因子分泌的产品中的应用。
34、irf4抑制剂在抑制炎症因子的分泌中的应用。
35、在本专利技术一些实施方式中，所述炎症因子包括tnf-α和ifn-γ。
36、在本专利技术一些实施方式中，所述irf4抑制剂为抑制irf4活性的物质、降解irf4的物质和降低irf4表达水平的物质中的至少一种。
37、在本专利技术一些实施方式中，所述降低irf4表达水平的物质为a1)～a5)中至少一种：
38、a1)靶向irf4的sirna、dsrna、mirna、sgrna、核酶或shrna；
39、a2)编码a2)所述的靶向irf4的sirna、dsrna、mirna、sgrna、核酶或shrna的核酸分子；
40、a3)包含a2)所述的核酸分子的表达盒、载体或转基因细胞系；
41、a4)靶向irf4的小分子药物；
42、a5)阻断irf4蛋白和/或irf4蛋白中间体irf4抑制性多肽。
43、在本专利技术一些实施方式中，所述降低irf4表达水平的物质包括恩格列净和/或β-羟丁酸。
44、在本专利技术一些实施方式中，所述药物中irf4抑制剂的有效剂量为1～20μm。
45、在本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.IRF4抑制剂在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述IRF4抑制剂通过抑制肝脏中CD8+T细胞的活化和功能，调节肝脏异常免疫状态，达到治疗非酒精性脂肪性肝炎的目的。
3.IRF4抑制剂在(1)或(2)中的应用：
4.IRF4抑制剂在(3)或(4)中的应用：
5.IRF4抑制剂在(5)或(6)中的应用：
6.根据权利要求1～5中任一项所述的应用，其特征在于，所述IRF4抑制剂为抑制IRF4活性的物质、降解IRF4的物质和降低IRF4表达水平的物质中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述降低IRF4表达水平的物质为a1)～a5)中至少一种：
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述降低IRF4表达水平的物质包括恩格列净和/或β-羟丁酸。
9.一种非诊断或治疗目的的抑制CD8+T细胞的活化的方法，其特征在于，所述方法包括将CD8+T细胞与IRF4抑制剂接触的步骤。
10.恩格列净和/或β-羟丁酸
...【技术特征摘要】
1.irf4抑制剂在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述irf4抑制剂通过抑制肝脏中cd8+t细胞的活化和功能，调节肝脏异常免疫状态，达到治疗非酒精性脂肪性肝炎的目的。
3.irf4抑制剂在(1)或(2)中的应用：
4.irf4抑制剂在(3)或(4)中的应用：
5.irf4抑制剂在(5)或(6)中的应用：
6.根据权利要求1～5中任一项所述的应用，其特征在于，所述irf4抑制剂为抑制irf4活性...
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