治疗大量失血患者的方法技术

一种用于治疗哺乳动物由于失血而遭受危及生命的红细胞血红蛋白（ＲＢＣ　　Ｈｂ）水平的方法，其中所述方法包括对哺乳动物施用一种聚合血红蛋白溶液。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及使用血红蛋白溶液治疗需要血液或其它氧载体的患者。更具体来讲，本专利技术涉及对遭受大量失血的患者施用一种血红蛋白溶液。相关领域的说明下面的说明涉及大量由括号中数字所示的参考文献。对参考文献完整的引用可在权利要求书之前标题为“参考文献”的部分找到。从外伤和外科手术中的急性失血(acute blood loss)中复苏的重点在于总血容积的恢复和保持足够的携氧能力，以避免组织供氧不足。(1，2，3，4)容量补充不足导致血压降低和最终的低血容量性休克。红细胞补充不足可能导致严重的贫血、不可逆性缺血(irreversible ischemia)和死亡。(5，6)深度贫血的生理后果已被很好的理解。出血但其它方面健康的外科患者，其心血管代偿机能在红细胞(RBC)血红蛋白浓度降到低于5g/dL之前应是足够的。(26)当继续出血且RBC血红蛋白浓度进一步降低时，代偿反应开始减弱。(7，8，29，31)当RBC血红蛋白浓度降到3.5g/dL以下时，心脏代偿功能变得不足，(32，33，34，35)当RBC血红蛋白浓度降到3g/dL以下时，报道的死亡率达到50-95％。(9，10，11，12，13，14，29)现有复苏方法包括最初用盐溶液的不含血(asanguineous)(非血)容量补充，接着在相容血存在并供应充足时的红细胞输入。(1，2)现有治疗方法的目的是恢复充足的血容量从而保持平均动脉压力高于60mmHg，并且补充充足的红细胞从而根据美国麻醉学家学会(theAmerican Society of Anesthesiologists，ASA)保持循环的血红蛋白水平高于6g/dL，(7)或根据国家健康协会(the National Institutes of Health，NIH)的共识会议(Consensus Conference)，处于7-10g/dL之间。(8)然而，有时红细胞暂时不能得到或供应不足，或由于不相容性或宗教异议而不能使用。这可导致紧急的危及生命的情况，当血红蛋白水平≤3g/dL时，报道的死亡率达到50-95％。(9，10，1，12，13，14)在这些情况下所需的是全血的补充品，例如恢复容量和携氧能力的溶液。此外，考虑到血液补充治疗伴随的感染或其它毒效的危险，患者即使在可用全血时，也可能选择氧载体溶液来恢复容量和携氧能力。在本专利技术之前，使用聚合血红蛋白溶液作为大量出血患者的治疗方法的益处还未被研究。虽然美国专利第6,498,141号提出可给予患者多达5L的血红蛋白溶液，但未建议使用聚合血红蛋白溶液治疗遭受大量失血的患者，包括那些总Hb低于7g/dL的患者。据报道几乎所有Hb水平低于5g/dL且拒绝输血的患者，在未使用例如低血压麻醉、低体温、肌肉麻痹和镇静的非常手段的情况下死亡。(29)然而，尽管需要非血疗法治疗大量出血，使用血液替代品还未被提出，例如携氧的聚合血红蛋白溶液。所需的是另外一种的氧载体，其能够大量施用并且提供及时的生命维持治疗直到恢复了充足的红细胞血红蛋白水平(RBC血红蛋白浓度)。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供了一种治疗哺乳动物由于失血而遭受危及生命的红细胞血红蛋白(RBC Hb)水平的方法。该方法包括对哺乳动物施用一种聚合血红蛋白溶液。另一方面，本专利技术提供了一种使遭受大量失血的患者避免贫血、不可逆性缺血或低血容量性休克的方法。该方法包括对患者施用足够维持总Hb高于5.0g/l并且动脉压力高于60mmHg所需体积的聚合血红蛋白溶液。另一方面，本专利技术提供了一种使遭受大量失血的患者保持平均循环Hb水平高于5.0g/dL的方法。该方法包括对患者施用至少该患者一个血容积的血红蛋白溶液。更进一步，本专利技术提供了一种治疗由于大量失血而血红蛋白浓度低于大约7g/dL的人的方法。该方法包括对人施用一种聚合血红蛋白溶液。另一方面，本专利技术提供了一种维持遭受大量失血的人生命的方法。该方法包括通过对人施用一种聚合血红蛋白溶液来避免血量减少性休克和血压的进一步降低。在本专利技术的各个方面中，该血红蛋白溶液可以是一种非细胞溶液，包括基本无四聚体的、交联的、聚合血红蛋白溶液，这种溶液基本不含基质和其它杂质。该血红蛋白溶液可以以至少5L或至少一个患者血容积的量施用。血红蛋白溶液的施用可以保持平均循环血红蛋白水平高于5.0g/dL并且动脉压力高于60mmHg。血红蛋白溶液可以以至少每分钟2单位的速度施用并且可以避免血管收缩及肾、胰腺、肠胃和心脏功能紊乱伴随的毒效。此外，该聚合血红蛋白可具有的分子量分布是(d)聚合物中大约5-30wt.％的聚合血红蛋白具有的分子量大约为128KDa；(e)聚合物中大约15-35wt.％的聚合血红蛋白具有的分子量大约为192KDa；和(f)聚合物中大约35-75wt.％的聚合血红蛋白具有的分子量大约为256KDa。附图简要说明本专利技术的具体实施方案参考以下附图说明，其中图1是血浆血红蛋白平均(±SD)浓度相对于聚合血红蛋白溶液剂量的图示。一个单位的聚合血红蛋白溶液是包含50g聚合血红蛋白的0.5L溶液。图2是总血红蛋白平均(±SD)浓度(实线)和RBC血红蛋白浓度(虚线)相对于聚合血红蛋白溶液剂量的图示。阴影部分代表根据NIH共识声明(Consensus Statement)的7-10g/dL指标。点线代表危及生命水平的3g/dL。一个单位的聚合血红蛋白溶液是包含50g聚合血红蛋白的0.5L溶液。图3是40个最低RBC血红蛋白溶液≤3g/dL的个体患者数据的图示，将总血红蛋白浓度以RBC血红蛋白浓度和血浆血红蛋白浓度之和表示。直线代表危及生命的3g/dL水平。图4是展示了接受PolyHeme的患者中的死亡率和历史对照中的死亡率的逻辑回归。当RBC血红蛋白浓度降低时两组的死亡率都增加。曲线在RBC血红蛋白浓度约为7.0g/dL时开始分离，并且在RBC血红蛋白浓度低于约5.0g/dL时出现显著差异(p＜0.05)。具体实施例方式在进一步详细说明本专利技术之前，将定义一些术语。如本文所使用的，单数形式冠词“一个(种)(a，an)”和“该(the)”包括复数的对象，除非上下文另有明确的指示。如本文所使用的，术语“交联的(cross-linked)”意指为了改变分子的形状、尺寸、功能或物理性质而在分子上或分子内、或分子之间以化学方法放置的分子“桥”。交联的分子可以是聚合或非聚合的，即交联的分子可以是四聚的。如本文所使用的，术语“四聚体(tetramer)”指具有分子量约为64KDa的血红蛋白分子；即，该术语指天然的及分子内交联的血红蛋白分子。如本文所使用的，术语“基本无四聚体(essentially tetramer free)”表示关于四聚体污染的纯度水平，处于该纯度水平下四聚体给予哺乳动物某种生物反应不再存在。一个主要指标是当注入药学有效量时肾功能不改变，即，具有的纯度水平约为99％或更高(少于约1％的四聚体存在)。本专利技术的方法制备的优选的产品含有基于总血红蛋白(THb)的重量不多于约0.8％的四聚体。也就是说，根据本专利技术的基本无四聚体的产品含有不超过生理上可接受量的非聚合的血红蛋白四聚体。本专利技术的产品特别优选含有少于约0.5％四聚体；最优选含有约0.3-0.4％四聚体。发现此含量的四本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：S·A·古尔德，R·E·德沃斯克，M·D·道布尔迪，G·A·希德斯，
申请(专利权)人：北原实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：