用于抑制PNPLA3表达的RNAI构建体及其使用方法技术

本披露涉及用于降低含Patatin样磷脂酶结构域3(PNPLA3)基因表达的RNAi构建体，例如siRNA。进一步披露了包含有义链和反义链、以及PNPLA3mRNA序列的RNAi构建体。还描述了使用此类RNAi构建体治疗或预防肝病，例如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本披露涉及用于调节含patatin样磷脂酶结构域3(pnpla3)的肝表达的组合物和方法。特别地，本披露涉及通过rna干扰降低pnpla3表达的基于核酸的治疗剂、及利用这类基于核酸的治疗剂来治疗或预防肝病，例如非酒精性脂肪性肝病(nafld)的方法。通过引用并入电子提交材料通过引用以其全文并入本文的是与其一并提交的核苷酸/氨基酸序列表并鉴定如下：一个1,930千字节的xml文档，命名为“a-2910-w001-sec.xml”，创建于2023年3月20日。相关申请的交叉引用本申请要求于2022年3月23日提交的美国临时申请号63/322,845的权益。

技术介绍

1、非酒精性脂肪性肝病(nafld)构成一系列肝病变，为世界上最常见的慢性肝病，其患病率在过去20年中翻倍，且如今据估计影响了约20％世界人口(sattar等人(2014)bmj[英国医学杂志]349:g4596；loomba和sanyal(2013)nature reviews gastroenterology&hepatology[自然评论，胃肠病学和肝病学]10(11):686-69本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种RNAi构建体，其包含有义链和反义链，其中该反义链包含与包含SEQ ID NO:1-60中任一个的含Patatin样磷脂酶结构域3(PNPLA3)mRNA序列互补的区域，并且其中该RNAi构建体抑制PNPLA3的表达。

2.如权利要求1所述的RNAi构建体，其包含具有与选自SEQ ID NO:565-1068和SEQ IDNO:2329-3588的反义序列差异不超过3个核苷酸的至少15个连续核苷酸的区域。

3.如权利要求1或权利要求2所述的RNAi构建体，其中该反义链与包含SEQ ID NO:1-60中任一个的PNPLA3 mRNA序列杂交。

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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种rnai构建体，其包含有义链和反义链，其中该反义链包含与包含seq id no:1-60中任一个的含patatin样磷脂酶结构域3(pnpla3)mrna序列互补的区域，并且其中该rnai构建体抑制pnpla3的表达。

2.如权利要求1所述的rnai构建体，其包含具有与选自seq id no:565-1068和seq idno:2329-3588的反义序列差异不超过3个核苷酸的至少15个连续核苷酸的区域。

3.如权利要求1或权利要求2所述的rnai构建体，其中该反义链与包含seq id no:1-60中任一个的pnpla3 mrna序列杂交。

4.如权利要求1-3中任一项所述的rnai构建体，其中该有义链包含与该反义链的序列充分地互补以形成长度为约15至约30个碱基对的双链体区的序列。

5.如权利要求4所述的rnai构建体，其中该双链体区的长度为约17至约24个碱基对。

6.如权利要求4所述的rnai构建体，其中该双链体区的长度为约19至约21个碱基对。

7.如权利要求6所述的rnai构建体，其中该双链体区的长度为19个碱基对。

8.如权利要求6所述的rnai构建体，其中该双链体区的长度为20个碱基对。

9.如权利要求6所述的rnai构建体，其中该双链体区的长度为21个碱基对。

10.如权利要求4-10中任一项所述的rnai构建体，其中该有义链和该反义链的长度各自为约15至约30个核苷酸。

11.如权利要求10所述的rnai构建体，其中该有义链和该反义链的长度各自为约19至约27个核苷酸。

12.如权利要求10所述的rnai构建体，其中该有义链和该反义链的长度各自为约20至约25个核苷酸。

13.如权利要求12所述的rnai构建体，其中该有义链和该反义链的长度各自为约20至约23个核苷酸。

14.如权利要求1至13中任一项所述的rnai构建体，其包含至少一个钝端。

15.如权利要求1至13中任一项所述的rnai构建体，其包含至少一个具有1至4个未配对核苷酸的核苷酸突出端。

16.如权利要求15所述的rnai构建体，其中该核苷酸突出端具有两个未配对核苷酸。

17.如权利要求15或16所述的rnai构建体，其中该rnai构建体在该有义链的3'端、该反义链的3'端、或者该有义链和该反义链两者的3'端包含核苷酸突出端。

18.如权利要求15-17中任一项所述的rnai构建体，其中该核苷酸突出端包含5'-uu-3'二核苷酸或5'-dtdt-3'二核苷酸。

19.如权利要求1-18中任一项所述的rnai构建体，其中该rnai构建体包含至少一个经修饰的核苷酸。

20.如权利要求19所述的rnai构建体，其中该经修饰的核苷酸是经2'-修饰的核苷酸。

21.如权利要求19所述的rnai构建体，其中该经修饰的核苷酸是经2'-氟修饰的核苷酸、经2'-o-甲基修饰的核苷酸、经2'-o-甲氧基乙基修饰的核苷酸、经2'-o-烯丙基修饰的核苷酸、双环核酸(bna)、二醇核酸、反向碱基、或其组合。

22.如权利要求21所述的rnai构建体，其中该经修饰的核苷酸是经2'-o-甲基修饰的核苷酸、经2'-o-甲氧基乙基修饰的核苷酸、经2'-氟修饰的核苷酸、或其组合。

23.如权利要求19所述的rnai构建体，其中该有义链和该反义链中的所有核苷酸均为经修饰的核苷酸。

24.如权利要求23所述的rnai构建体，其中这些经修饰的核苷酸是经2'-o-甲基修饰的核苷酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·米德，J·K·默里，I·拉利夫森，O·霍曼，
申请(专利权)人：美国安进公司，
类型：发明
国别省市：