PD-1/PD-L1抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了根据式(I)的化合物，单独使用或与另外的药剂组合使用所述化合物以及所述化合物的组合物治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术总体上涉及可用作pd-1、pd-l1或pd-1/pd-l1相互作用的抑制剂的化合物。本文提供化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。

技术介绍

1、程序性死亡-1(cd279)是t细胞上的一种受体，已证实当该受体与其任一配体(程序性死亡-配体1(pd-l1，cd274，b7-h1)或pd-l2(cd273，b7-dc))结合时，抑制来自该t细胞受体的活化信号。当表达pd-1的t细胞接触表达其配体的细胞时，响应于抗原刺激的功能活性降低，所述功能活性包括增殖、细胞因子分泌和细胞毒性。pd-1/pd-配体相互作用在感染或肿瘤的消退过程中或形成自我耐受的过程中会下调免疫反应。慢性抗原刺激，例如在肿瘤疾病或慢性感染期间发生的刺激，会导致这样的t细胞：即表达升高水平的pd-1且就对慢性抗原的活性而言是不正常的。这被称为“t细胞耗竭”。b细胞也显示出pd-1/pd配体抑制和“耗竭”。

2、已经证明，在许多系统中使用针对pd-l1的抗体阻断pd-1/pd-l1的连接可恢复和增强t细胞活化。患有晚期癌症的患者受益于使用pd-l1单克隆抗体的疗法。肿本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.式(VIII)的化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(VIIIa)的化合物表示：

3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(VIIIb)的化合物表示：

4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(VIIIc)的化合物表示：

5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(VIIId)的化合物表示：

6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(VIIIe)的化合物表示：

7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物由式(VIIIf)的化合物表示：

...

【技术特征摘要】

1.式(viii)的化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(viiia)的化合物表示：

3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(viiib)的化合物表示：

4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(viiic)的化合物表示：

5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(viiid)的化合物表示：

6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(viiie)的化合物表示：

7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物由式(viiif)的化合物表示：

8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(viiig)的化合物表示：

9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(viiih)的化合物表示:

10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(viiii)的化合物表示：

11.根据任一项前述权利要求所述的化合物，其中每个z1独立地为卤素。

12.根据任一项前述权利要求所述的化合物，其中每个z3独立地为卤素或c1-6烷氧基。

13.根据任一项前述权利要求所述的化合物，其中每个z1独立地为氯。

14.根据任一项前述权利要求所述的化合物，其中每个z3独立地为氯或甲氧基。

15.式(i)的化合物

16.根据权利要求1所述的化合物，其中：

17.根据权利要求15所述的化合物，其中：

18.根据权利要求15所述的化合物，其中：

19.根据权利要求15-17中任一项所述的化合物，其中are和arw为苯基，各自被甲基取代。

20.根据权利要求15-18中任一项所述的化合物，其中：

21.根据权利要求1所述的化合物，其中are和arw各自为茚满基。

22.根据权利要求15-18中任一项所述的化合物，其中arw为吲哚啉基，are为吲哚啉基，各自任选地被1-2个独立地选自甲基、乙基、甲氧基、氯和cf3的基团取代。

23.根据权利要求15-18中任一项所述的化合物，其中are为苯基，arw为苯基，各自任选地被1-2个独立地选自甲基、乙基、甲氧基、氯和cf3的基团取代。

24.根据权利要求15-18所述的化合物，其中are与arw相同，其中各自任选地被1-2个独立地选自甲基、氯、溴、cn、ocf3、cf3 ch2cf3和乙基的基团取代。

25.根据权利要求15-18所述的化合物，其中are不同于arw，其中各自任选地被1-2个独立地选自甲基、氯、溴、cn、ocf3、cf3 ch2cf3和乙基的基团取代。

26.根据权利要求15-18中任一项所述的化合物，其中le和lw各自独立地为键、-o-、-(cr3r4)m-、-(cr3r4)mo(cr3r4)m-、-(cr3r4)mnr3(cr3r4)m-、-c(o)-、c2-6亚烯基、c2-6亚炔基、每个m独立地为0、1、2、3或4；

27.根据权利要求15-18中任一项所述的化合物，其中：

28.根据权利要求15-18中任一项所述的化合物，其中：

29.根据权利要求15-18中任一项所述的化合物，其中：

30.根据权利要求15-18中任一项所述的化合物，其中：

31.根据权利要求15-30中任一项所述的化合物，其中：

32.根据权利要求15-30中任一项所述的化合物，其中：

33.根据权利要求15-30中任一项所述的化合物，其中：

34.根据权利要求15-30中任一项所述的化合物，其中：

35.根据权利要求15-30中任一项所述的化合物，其中：

36.根据权利要求15-30中任一项所述的化合物，其中：

37.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中re和rw独立地选自-nr1r2、-c1-6烷基nr1r2、-oc1-6烷基nr1r2、-c1-6烷基oc1-6烷基nr1r2、-nrac1-6烷基nr1r2、-c1-6烷基n+r1r2r3、-sc1-6烷基nr1r2、-c(o)nr1r2、-so2ra、-(ch2)uso2nr1r2、-(ch2)unraso2nrarb、-so2nrac1-6烷基nr1r2、-nraso2c1-6烷基nr1r2、-(ch2)uc(o)nraso2nrarb、-(ch2)un+r1r2o-、-(ch2)up+rbrcrd、-(ch2)up+rcrdo-、-(ch2)up+o[nrarb][nrcrd]、-(ch2)unrcp(o)(orc)2、-(ch2)uch2op(o)(orc)(ord)、-(ch2)uop(o)(orc)(ord)和-(ch2)uop(o)nrarb)(ora)；

38.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中

39.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中re和rw独立地选自-(ch2)un+r1r2o-、-(ch2)up+rbrcrd、-(ch2)up+rcrdo-、-(ch2)up+o[nrarb][nrcrd]、-(ch2)unrcp(o)...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·阿克图戴纳基斯，T·阿普尔比，A·乔，杜志敏，M·格劳普，J·A·格雷罗，S·Y·加布里，L·T·拉德，P·A·马基曹·特洛，J·W·梅德莱，S·E·米托布，P·K·穆凯杰，D·纳杜撒比，G·诺特，E·Q·帕克希尔，B·W·菲利普斯，S·P·斯莫诺维克，N·H·斯夸尔斯，C·温卡塔拉玛尼，王培源，W·J·沃金斯，许洁，K·S·杨，C·A·齐本豪斯，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：