治疗患有眼新生血管性或水肿性疾病或紊乱的患者的方法，该方法包括施用药物有效量的ＨＤＡＣ抑制剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及眼用组合物中的组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂以及它们的使用方法。该化合物可特别用于治疗患有眼新生血管性或水肿性疾病或紊乱的患者。
技术介绍
本申请要求于2002年11月12日递交的U.S.S.N.60/425,574的优先权。已知有多种药物可抑制新血管的形成(血管生成)。例如，在Crum等人的“一类新的类固醇在肝素或肝素片段的存在下抑制血管生成”(A NewClass of Steroids Inhibits Angiogenesis in the Presence of Heparin or aHeparin Fragment，Science，Vol.2301375-1378，1985年12月20日)一文中，公开了可在肝素或特定肝素片段的存在下抑制血管生成的类固醇。作者将所述类固醇称为“血管抑制(angiostatic)”类固醇。此类被发现具有血管抑制作用的类固醇中所包括的有可的松和去氧可的松的二氢和四氢代谢物。在测试有关所述机理的假说的后续研究中证明肝素/血管抑制类固醇组合物导致基底膜支架溶解，在所述支架上连接有贴壁依赖性内皮，从而导致毛细管萎缩(involution)；其中所述机制是类固醇通过其来抑制血管生成的机制；参见Ingber等人的“通过血管收缩类固醇来抑制血管生成的可能机理毛细管基底膜溶解的诱导”(A Possible Mechanism for Inhibition ofAngiogenesis by Angiostatic SteroidsInduction of Capillary BasementMembrane Dissolution，Endocrinology Vol.1191768-1775，1986)。在Aristoff等人的美国专利US4,975,537中公开了一组可用于抑制血管生成的四氢类固醇。该专利公开所述化合物可用于治疗头部创伤、脊柱创伤、败血症性休克或创伤性休克、中风和出血性休克。此外，该专利还讨论了这些化合物在胚胎植入以及在治疗癌症、关节炎和动脉硬化中的作用。在美国专利US4,771,042中公开了Aristoff等人的专利中所公开的某些类固醇与肝素或肝素片段组合来抑制温血动物的血管生成。已经证明氢化可的松、“四氢可的松-S”和U-72，745G中的每种与β-环糊精组合的组合物可抑制角膜新生血管形成Li等人，“通过硫酸化环糊精而增强效力的血管收缩类固醇抑制角膜新生血管形成”(AngiostaticSteroids Potentiated by Sulphated Cyclodextrin Inhibit Corneal Neo-vascularization)，Investigative Ophthalmology and Visual Science，Vol.32(11)2898-2905，1991年10月。类固醇单独使用可使新生血管形成多少减轻一些，但是仅单独使用不能有效消退新生血管形成。四氢可的松(THF)已经作为血管收缩类固醇在Folkman等人的“血管收缩类固醇”(Angiostatic Steroids，Ann.Surg.，Vol.206(3)，1987)一文中公开，其中该文献提出血管收缩类固醇可能可用于治疗由新生血管形成异常所控制的疾病，包括糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼以及晶状体后纤维组织形成。以前已经证明，某些非甾体抗炎药物(NSAID)可抑制病理状态的血管生成和血管水肿。大多数NSAID影响血管渗透性、水肿形成和血管生成的能力似乎与其阻断环氧合酶(COX-1和-2)的能力有关。COX-1和-2的阻断伴随有炎性介质如PGE2的减少。而且，抑制PGE2似乎能导致多种细胞因子、包括血管内皮生长因子(VEGF)的表达和生成减少。已知VEGF在眼的临床前模型中可产生血管渗出和血管生成。同样，已经发现在从糖尿病性视网膜病和年龄相关性黄斑变性患者的眼中得到的新生血管组织和细胞外液中VEGF水平增加。由此，NSAID可通过调节PEG2水平以及其对VEGF表达和活性的影响来抑制血管渗出和血管生成。该理论受到包括动物肿瘤模型在内的工作的支持，所述模型证明全身施用COX-2抑制剂可减少PGE2和VEGF组织水平，并由此可预防肿瘤诱导的血管生成。在这些模型中，在COX-2持续阻断期间，通过加入外源性PGE2可使VEGF活性和血管生成恢复。然而，NSAID在眼新生血管形成(NV)的动物模型中的活性似乎是可变的，因为选择性COX抑制剂没有表现出对脉络膜新生血管形成的抑制。事实上，这些研究已经对COX-1和/或COX-2在CNV发展中的作用表示怀疑。如共同拥有的美国申请序列号09/929,381中所描述的，发现某些3-苯甲酰基苯乙酸及其衍生物可用于治疗与血管生成相关的疾病，其中所述化合物为NSAID。组蛋白是形成八聚体颗粒的核内蛋白，染色体DNA在八聚体颗粒周围以重复方式缠绕。这种DNA储存模式有助于特别长的DNA分子适应核内环境，有助于稳定DNA以对抗损伤，并且可用于调节DNA对转录因子的可接近性。组蛋白具有长的带正电荷的赖氨酸尾端，其可与DNA中带负电荷的磷酸主链静电相吸，从而形成DNA-组蛋白复合物。在这种状态下，转录因子不能接近DNA，因此，基因表达被阻遏。赖氨酸中的氮乙酰化导致DNA-组蛋白复合物局部解旋并使转录因子的接近成为可能，由此促进基因表达。组蛋白脱乙酰酶(HDAC)家族催化N-乙酰化赖氨酸回复到未乙酰化的状态，该状态导致组蛋白-DNA复合物重新形成，并由此阻遏基因转录。有关细胞致癌性转化的一条理论在于前致癌信号与抗致癌信号之间失衡的重要性。更具体而言，编码肿瘤抑制蛋白如p53和p21的基因的功能丧失突变已经与癌的进程相关。可促进肿瘤抑制蛋白的表达和/或使分化不良的癌细胞进行分化的药物是多种癌症治疗途径的主题。HDAC酶家族通过阻遏基因转录而阻遏前分化和肿瘤抑制蛋白的表达。因此，正将抑制该酶家族作为抗癌治疗策略进行研究。具体而言，一些HDAC抑制剂已经在多种癌的临床前模型中被证明是具有前景的。例如，已经报道HDAC抑制剂辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)是癌细胞分化的有效诱导物(Munster等人，Cancer Research，Vol.618492-8497，2001)，在体外阻止癌细胞生长(Butler等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.9911700-11705，2002)，在动物模型中使肿瘤缩小(Butler等人，Cancer Res.，Vol.605165-5170，2000)，在I期临床试验中几乎没有表现出剂量限制性毒性，包括对白细胞生成没有抑制，这对于抗癌剂而言是非常不同寻常的(Kelly等人，Proc.Amer.Soc.Clin.Oncol.，Vol.2087a，2001)，目前该药物正处于II期临床试验。而且，近来已经证明HDAC酶活性通过抑制肿瘤抑制蛋白的表达来促进血管生成(Kim等人，Nature Medicine，Vol.7437-443，2001)；HDAC抑制剂，包括SAHA，可抑制VEGF-诱导的新生血管形成(Deroanne等人，Oncogene，Vol.21427本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：P·G·科林寇，D·P·宾加曼，
申请(专利权)人：爱尔康公司，
类型：发明
国别省市：
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