【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及包含皮质类固醇和抗氧化剂的抗氧化的药物组合物(oxidativelystable pharmaceutical composition)。
技术介绍
0、专利技术背景
1、食道炎症紊乱在成人和儿童两者中正在获得越来越多的重视(recognition)。一个实例是嗜酸性粒细胞食道炎(eosinophilic esophagitis)(ee或eoe)，其是一种涌现的(emerging)且快速增长的紊乱，该紊乱的特征在于食道中高水平的嗜酸性粒细胞以及基底区增生。ee(eoe)在至少一个子集的患者中被认为是由食物过敏或空气传播的过敏原暴露引起的(1-5，44)。ee(eoe)诊断经常与包括哮喘、鼻炎的其他超敏性紊乱以及其他的食物敏感性和气源性致敏原吸入(aeroallergen inhalant)敏感性相关(39-40)。诊断经常例如在幼儿中进行，并且取决于在食道粘膜活检中15个至20个或更多个至24个或更多个的嗜酸性粒细胞/高倍视野(eos/hpf)(6-12)的发现。
2、与其他特应性紊乱(atopic disorder)并行地，ee(eoe)的发病率看起来是越来越高的(15，35)。该紊乱可能表现有反流样症状、疼痛和吞咽困难、类似于胃食管反流病(“gerd”)的表现的临床症状(42)。ee(eoe)的症状包括，例如，腹痛、胸痛、窒息、吞咽困难、成长停滞(failure to thrive)、恶心、无法通过标准抗流疗法(anti-flux therapy)缓解的反流、皮疹或荨麻疹、呕
3、尽管ee(eoe)在整个发展中国家中变得更频繁地被诊断(7，8，13-16)，但该疾病的许多方面仍然不清楚，包括其病因学、自然史和最佳疗法。ee(eoe)的症状经常类似于gerd的症状，并且包括呕吐、吞咽困难、疼痛和食物嵌塞(8、14、17-20)。然而，ee(eoe)和gerd的治疗不同，并且区分它们是重要的，特别是由于在10％-30％的病例中，未经治疗的ee(eoe)可能与食道狭窄相关(14，18，20，21)。gerd症状和ee(eoe)症状的重叠是常见的；对高ppigerd治疗响应失效可以是ee(eoe)的一个诊断指南。关于将ee(eoe)误诊为gerd的常见发生率经常导致患有ee的患者的延迟治疗(42)。
4、长期全身性类固醇疗法可以对生长和骨骼发育产生显著的继发性副作用。尽管已经报告采用抗il-5单克隆抗体的治疗在ee方面是成功的，但这种疗法目前没有被批准用于儿童(36)。
5、目前的治疗包括排除饮食(22，23)和要素配方(elemental formulas)(2，24)。识别真正的刺激性食物过敏原可能是困难的，并且要素配方经常是不适口的，从而使饮食干预复杂化(1，22)。对于患者，特别是较小的儿童并且特别是患有发育迟缓的儿童而言，自发的吸和吞咽技能(improvised puff and swallow techniques)可能难以有效地进行。这可能导致少于有效剂量的局部类固醇被递送至食道。
6、最近已经开发了用于治疗ee的皮质类固醇组合物，参见美国专利第8,679,545号和第9,050,368号。这些组合物被设计用于口服施用至食道，并且包含治疗活性量的皮质类固醇以及若干种赋形剂。
7、药物的氧化降解是本领域普通技术人员熟知的问题。皮质类固醇，诸如布地奈德(budesonide)，在氧的存在下降解。具体地，已知布地奈德在储存后经历氧化降解，同时形成不合意的21-脱氢布地奈德(21-dhb)物质。因此，高度合意的是提供这样的药物制剂：其中一种或更多种氧化易感性的皮质类固醇活性药物成分被保护免受长期储存所固有的氧化降解。对抗氧化降解的一种方式是通过使用抗氧化剂。在多种药物制剂中采用的一些抗氧化剂尤其可以包括维生素e、抗坏血酸、bht(丁基化羟基甲苯)、bha(丁基化羟基茴香醚)及类似物。
8、在药物产品外观上观察到的常见问题是药物组合物的变色。对于这个问题存在许多潜在的原因。例如，原材料的来源和制造、组合物制造工艺和储存工艺/储存条件。储存期间组合物变色可能涉及活性物质、赋形剂和包装材料之间的相互作用。
9、因此，在本领域中对于提供在储存后大体上不分解和/或不变色的皮质类固醇组合物存在需求。在本领域中对于提供可口的且不具有苦味，并且在大多数患者中不引起过敏反应的皮质类固醇组合物也存在需求。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、下文描述了本专利技术的多种非限制性方面和实施方案。
2、在一个方面中，提供了包含皮质类固醇和抗氧化剂的药物组合物，其中该药物组合物在氧的存在下大体上不降解。在一种实施方案中，药物组合物在储存一个月之后、或在储存两个月之后、或在储存三个月之后或在储存四个月之后大体上没有显示出氧化降解的迹象。在另一种实施方案中，药物组合物在40℃和在75％湿度在储存一个月之后、或在储存两个月之后、或在储存三个月之后或在储存四个月之后大体上没有显示出氧化降解的迹象。在另一种实施方案中，皮质类固醇是布地奈德。在又另一种实施方案中，药物组合物包含抗氧化剂，该抗氧化剂包含抗坏血酸和药学上可接受的抗坏血酸盐的组合。在又另一种实施方案中，抗坏血酸和抗坏血酸的药学上可接受的盐的组合以组合物的从约0.01％w/w至约0.5％w/w、或组合物的从约0.05％w/w至约0.25％w/w的量存在。
3、在又另一种实施方案中，药物组合物还可以包含粘度调节剂、防腐剂、调味剂、甜味剂、至少一种另外的赋形剂和药学上可接受的媒介物。在一些实施方案中，药物组合物可以在储存之后，例如在储存一个月之后、或在储存两个月之后、或在储存三个月之后或在储存四个月之后变色。在其他实施方案中，药物组合物在储存之后，例如在储存一个月之后、或在储存两个月之后、或在储存三个月之后或在储存四个月之后大体上不变色。在一种实施方案中，药物组合物具有在约4和约5.2之间的ph。在另一种实施方案中，药物组合物包含抗微生物防腐剂，诸如苯甲酸钠和山梨酸钾。
4、在另一个方面中，提供了用于治疗、预防或缓解胃肠道例如食道的炎性疾病和状况的症状以及与胃肠道例如食道的炎性疾病和状况相关的炎症的方法，所述方法包括施用包含治疗有效量的皮质类固醇和抗氧化剂的药物组合物。在一种实施方案中，所施用的药物组合物在氧的存在下大体上不降解。在一种实施方案中，药物组合物被口服施用。在另一种实施方案中，胃肠道的炎症是食道的炎症。
5、在一些实施方案中，本文描述的药物组合物的施用是针对已经被诊断患有以下的个体：嗜酸性粒细胞食道炎、涉及食道的炎性肠病、克罗恩病、乳糜泻、近端胃肠道病理(例如，在患有胆囊机能减退(hypofunctioning gallbladder))的个体中)、嗜酸性粒细胞胃肠道炎症、嗜酸性粒细胞十二指肠炎、十二指肠嗜酸性粒细胞增多症、功能本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，包含皮质类固醇和抗氧化剂，其中所述抗氧化剂包含抗坏血酸和抗坏血酸的药学上可接受的盐的组合，并且其中所述药物组合物在氧的存在下大体上不降解。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物在储存一个月之后大体上不包含由氧化降解形成的杂质。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述组合物在储存一个月之后大体上不变色。
4.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物在储存两个月之后大体上不包含由氧化降解形成的杂质，并且大体上不变色。
5.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物在储存三个月之后大体上不包含由氧化降解形成的杂质，并且大体上不变色。
6.如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中在储存两个月之后，所述组合物包含少于0.2％的由氧化降解形成的杂质。
7.如权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中所述皮质类固醇是布地奈德。
8.如权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中所述皮质类固醇是布地奈德，并且所述抗氧化剂是抗坏血酸和抗坏血酸
9.如权利要求2-8中任一项所述的药物组合物，其中所述皮质类固醇是布地奈德，所述抗氧化剂是抗坏血酸和抗坏血酸钠的组合，并且所述由氧化降解形成的杂质包括21-脱氢布地奈德。
10.如权利要求1-9中任一项所述的药物组合物，具有在约4和约5.2之间的pH。
11.如权利要求1-10中任一项所述的药物组合物，还包含防腐剂。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述防腐剂选自苯甲酸钠和山梨酸钾。
13.如权利要求1-12中任一项所述的药物组合物，其中所述抗坏血酸和所述抗坏血酸的盐的组合以所述组合物的从约0.01％w/w至约0.5％w/w的量存在。
14.一种治疗、预防或缓解有相应需要的受试者的胃肠道的炎性疾病和状况的症状以及与胃肠道的炎性疾病和状况相关的炎症的方法，包括向所述受试者施用包含皮质类固醇和抗氧化剂的药物组合物，其中所述抗氧化剂包含抗坏血酸和抗坏血酸的药学上可接受的盐的组合。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述皮质类固醇是布地奈德。
16.如权利要求14或15所述的方法，其中所述皮质类固醇是布地奈德，并且所述抗氧化剂是抗坏血酸和抗坏血酸钠的组合。
17.如权利要求14-16中任一项所述的方法，其中所述受试者小于16岁。
18.如权利要求14-17中任一项所述的方法，其中所述受试者小于12岁。
19.如权利要求14-18中任一项所述的方法，其中治疗、预防或缓解胃肠道的炎性疾病和状况的症状以及与胃肠道的炎性疾病和状况相关的炎症的所述方法是治疗食道的炎性疾病和状况的症状以及与食道的炎性疾病和状况相关的炎症的方法。
20.如权利要求14-19中任一项所述的方法，其中所述食道的炎性疾病是嗜酸性粒细胞食道炎。
21.一种用于治疗、预防或缓解有相应需要的受试者的胃肠道的炎性疾病和状况的症状以及与胃肠道的炎性疾病和状况相关的炎症的试剂盒，所述试剂盒包括包含皮质类固醇和抗氧化剂的药物组合物，其中所述抗氧化剂包含抗坏血酸和抗坏血酸的药学上可接受的盐的组合，并且其中所述药物组合物在氧的存在下大体上不降解。
22.如权利要求21所述的试剂盒，其中所述皮质类固醇是布地奈德，并且所述抗氧化剂是抗坏血酸和抗坏血酸钠的组合。
...【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，包含皮质类固醇和抗氧化剂，其中所述抗氧化剂包含抗坏血酸和抗坏血酸的药学上可接受的盐的组合，并且其中所述药物组合物在氧的存在下大体上不降解。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物在储存一个月之后大体上不包含由氧化降解形成的杂质。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述组合物在储存一个月之后大体上不变色。
4.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物在储存两个月之后大体上不包含由氧化降解形成的杂质，并且大体上不变色。
5.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物在储存三个月之后大体上不包含由氧化降解形成的杂质，并且大体上不变色。
6.如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中在储存两个月之后，所述组合物包含少于0.2％的由氧化降解形成的杂质。
7.如权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中所述皮质类固醇是布地奈德。
8.如权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中所述皮质类固醇是布地奈德，并且所述抗氧化剂是抗坏血酸和抗坏血酸钠的组合。
9.如权利要求2-8中任一项所述的药物组合物，其中所述皮质类固醇是布地奈德，所述抗氧化剂是抗坏血酸和抗坏血酸钠的组合，并且所述由氧化降解形成的杂质包括21-脱氢布地奈德。
10.如权利要求1-9中任一项所述的药物组合物，具有在约4和约5.2之间的ph。
11.如权利要求1-10中任一项所述的药物组合物，还包含防腐剂。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述防腐剂选自苯甲酸钠和山梨酸钾。
13.如权利要求1-12中任一项所述的药物...
【专利技术属性】
技术研发人员：拉马林格斯瓦尔·卡西纳，
申请(专利权)人：维尔制药生物制剂有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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