System.ArgumentOutOfRangeException: 索引和长度必须引用该字符串内的位置。 参数名: length 在 System.String.Substring(Int32 startIndex, Int32 length) 在 zhuanliShow.Bind() 创伤治疗用组合物制造技术_技高网

创伤治疗用组合物制造技术

技术编号:43153305 阅读:34 留言:0更新日期:2024-10-29 17:53
本公开提供了创伤治疗用组合物等。N‑({2‑[4‑(二氟甲氧基)‑3‑(丙‑2‑基氧基)苯基]‑1,3‑噁唑‑4‑基}甲基)‑2‑乙氧基苯甲酰胺或其盐可用作创伤治疗用组合物的活性成分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本公开涉及使用n-({2-[4-(二氟甲氧基)-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,3-噁唑-4-基}甲基)-2-乙氧基苯甲酰胺(在下中有时被称为化合物a)或其盐治疗创伤等。


技术介绍

1、创伤,特别是诸如压疮、烧伤、撕裂伤、擦伤、糜烂和溃疡的损伤,由各种外部因素和皮肤和黏膜中的内源性因素引起,并且在这些创伤的愈合过程中,愈合被认为是在各种因素例如炎症、细胞增殖、细胞迁移和生长因子的复杂关系下进行的。为了促进皮肤创伤的恢复,已经提出了创伤环境调整(wound bed preparation),包括去除坏死组织、预防细菌等的感染、抑制炎症、防止干燥、以及管理渗出物。皮肤创伤的治疗实例包括使用创伤敷料防止干燥的方法,以及使用消毒剂或抗生素防止感染的方法。然而,据报道,由于抗生素的过度使用或错误使用,耐药菌问题正在迅速增加,并且细胞毒性消毒剂或抗菌剂反而阻止创伤愈合(非专利文献(npl)1)。同样,在黏膜中,创伤会引起各种症状例如疼痛,并且黏膜的创伤部位有微生物感染的风险,因此认为开发一种促进黏膜中创伤愈合的药物对人类生命维持、维持和提高人类生活质量(qol)具有重要意义。然而,目前,尚未开发出促进黏膜创伤愈合的创新治疗剂。

2、慢性皮肤创伤的愈合过程分为三个阶段:炎症阶段、增殖阶段和重塑阶段。取决于疾病阶段,不同的细胞、细胞因子和生长因子在创伤愈合中发挥重要作用。可用于促进创伤愈合的药物是有限的,所使用的药物的实例包括前列腺素e1软膏(prostandin(商标)软膏)、曲弗明(碱性成纤维细胞生长因子,bfgf)制剂(fiblast(商标)喷剂)和布拉地辛钠软膏(actosin(商标)软膏),但这些药物在深部慢性皮肤创伤的肉芽/上皮形成阶段的情况下使用。

3、在黏膜创伤中包括的口腔黏膜创伤由许多不同原因(例如感染病、全身性疾病、物理或化学刺激物和过敏反应)引起,并产生伴随疼痛的多种溃疡,引起口腔黏膜炎。口腔黏膜炎是经常观察到的重大不良事件之一,尤其是在癌症治疗(抗癌药剂和辐射)时。已发生口腔黏膜炎的癌症患者可能伴随着口腔黏膜炎而遭受进食障碍、吞咽障碍等,导致营养状况恶化。sonis等人提出了与癌症放化疗相关的口腔黏膜炎的发病和愈合过程,所述过程包括起始期、上调和信息生成期、扩增和信号传导期、溃疡期和愈合期五个阶段,但其机制非常复杂,尚未被完全阐明(npl 2)。帕利夫明这种角质形成细胞生长因子(kgf),已在美国已被批准在造血干细胞移植患者中作为口腔黏膜炎的治疗剂,但这种药剂的用途有限,需要一种用于口腔黏膜炎的有效治疗方法。

4、作为黏膜创伤的另一个方面,眼黏膜创伤包括角膜结膜上皮障碍。角膜结膜上皮障碍是由于例如内源性疾病如舍格伦综合征、史-约综合征或眼球干燥综合征(干眼症)或由手术、药物、损伤、佩戴隐形眼镜等引起的外源性疾病造成的角膜上皮或结膜上皮的损伤而导致的症状,并在眼球表面上发生剧烈疼痛。伴有到达角膜上皮下方的基底膜的深部缺陷的角膜创伤被归类为“角膜糜烂”,而伴有角膜上皮浅部和小部缺陷的角膜创伤被归类为“浅层点状角膜病变”。干眼症是其中角膜和结膜因各种因素引起的泪液量和质量发生变化而导致的泪膜稳定性恶化而受损的一种疾病。在干眼症中,慢性轻度“浅层点状角膜病变”反复出现,导致眼睛不适和视觉功能异常,因此干眼症通常伴有角膜结膜上皮障碍。在日本,透明质酸钠眼用溶液在临床上用作角膜结膜上皮障碍的治疗剂,而地夸磷索钠眼用溶液或瑞巴派特眼用溶液在临床上用于干眼症(患有与泪液异常相关的角膜结膜上皮障碍并被诊断为干眼症的患者)。然而,由于干眼症是一种显著降低患者生活质量(qol)的疾病,因此一直在等待开发一种具有新作用机制的更有效的干眼症治疗剂。

5、同时,专利文献(ptl)1至ptl 6公开了作为一种具有磷酸二酯酶4(pde4)抑制作用的化合物的化合物a及其晶体,以及化合物a的生产方法和制剂。如npl 3中所述,认为所述化合物a抑制pde4以抑制化学递质例如炎性细胞因子的产生,并表现出抗炎作用以改善特应性皮炎的症状。然而,上述文献没有描述化合物a用于创伤治疗的用途。

6、ptl 7公开了吡啶取代的萘衍生物、吡啶取代的异喹啉衍生物等具有促进皮肤损伤例如创伤的愈合的作用。然而,ptl 7没有描述除上述衍生物之外的物质的创伤愈合效果,并且描述了所述衍生物的创伤愈合效果的作用机制是未知的。npl 4描述了作为pde4抑制剂的chf6001抑制人角质形成细胞的生长,并且在划伤模型中,在用chf6001治疗后再上皮化减少。

7、引文列表

8、专利文献

9、ptl 1:wo2007/058338

10、ptl 2:jp2008-308496a

11、ptl 3:wo2014/034958

12、ptl 4:wo2017/115780

13、ptl 5:wo2019/194211

14、ptl 6:jp2021-59538a

15、ptl 7:jp2006-151964a

16、非专利文献

17、npl 1:negut i等,molecules 2018, 23, 2392

18、npl 2:sonis st,j support oncol.2004, 2, 3

19、npl 3:moizerto(商标)软膏0.3%/1%,包装插页

20、npl 4:woodby b等,arch biochem biophys.2020, 685, 108355


技术实现思路

1、技术问题

2、本专利技术人进行了研究,其目的是例如提供一种用于创伤(例如压疮)的新的治疗组合物。

3、问题的解决方案

4、本专利技术人发现,化合物a在糖尿病小鼠创伤模型中表现出创伤治疗效果。此外,本专利技术人发现,化合物a在正常人表皮角质形成细胞的划伤测定中表现出表皮形成促进作用。本专利技术人进一步进行了研究,并发现在大鼠口腔黏膜创伤模型和大鼠角膜上皮创伤模型中,化合物a对黏膜创伤(口腔黏膜创伤、眼黏膜创伤)表现出愈合促进作用。此外,本专利技术人发现,化合物a在使用人角膜上皮细胞的划伤测定中表现出角膜上皮形成促进作用。

5、本公开包括例如在下述条目中描述的主题。

6、[1] 一种组合物,其含有n-({2-[4-(二氟甲氧基)-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,3-噁唑-4-基}甲基)-2-乙氧基苯甲酰胺或其盐,

7、所述组合物用于治疗创伤。

8、[2] 根据条目[1]所述的组合物,其中所述创伤是皮肤创伤。

9、[3] 根据条目[2]所述的组合物,其中所述皮肤创伤是压疮、皮肤溃疡、烧伤、撕裂伤、擦伤、腿部溃疡、糖尿病性溃疡、静脉淤积性溃疡、缺血性(动脉性)溃疡、足溃疡、足坏疽或放射性皮肤溃疡。

10、[4] 根据条目[2]所述的组合物,其中所述皮肤创伤是压疮。

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【技术保护点】

1.一种组合物,其包含N-({2-[4-(二氟甲氧基)-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,3-噁唑-4-基}甲基)-2-乙氧基苯甲酰胺或其盐,

2.根据权利要求1所述的组合物,其中所述创伤是皮肤创伤。

3.根据权利要求2所述的组合物,其中所述皮肤创伤是压力性溃疡、皮肤溃疡、烧伤、撕裂伤、擦伤、腿部溃疡、糖尿病性溃疡、静脉淤积性溃疡、缺血性(动脉性)溃疡、足溃疡、足坏疽或放射性皮肤溃疡。

4.根据权利要求2所述的组合物,其中所述皮肤创伤是压疮。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物,其是表皮形成促进用组合物。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物,其特征在于所述组合物通过成纤维细胞起作用。

7.根据权利要求1所述的组合物,其中所述创伤是黏膜创伤。

8.根据权利要求7所述的组合物,其中所述黏膜创伤是口腔黏膜创伤或眼黏膜创伤。

9.根据权利要求8所述的组合物,其中

10.根据权利要求8所述的组合物,其中

11.根据权利要求8所述的组合物,其中

12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物,其是外用制剂。

13.根据权利要求12所述的组合物,其中所述外用制剂是软膏或乳霜。

14.根据权利要求12所述的组合物,其中所述外用制剂是滴眼剂或眼用软膏。

15.根据权利要求12所述的组合物,其中所述外用制剂是漱口剂、口腔喷剂或口腔用软膏。

16.根据权利要求12至15中任一项所述的组合物,其中以N-({2-[4-(二氟甲氧基)-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,3-噁唑-4-基}甲基)-2-乙氧基苯甲酰胺换算,所述外用制剂含有0.1质量%至10质量%的量的N-({2-[4-(二氟甲氧基)-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,3-噁唑-4-基}甲基)-2-乙氧基苯甲酰胺或其盐。

17.根据权利要求12至16中任一项所述的组合物,其特征在于所述组合物每天施用1至2次。

18.根据权利要求12至16中任一项所述的组合物,其特征在于所述组合物每天施用1至4次。

19.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物,其是创伤敷料。

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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种组合物,其包含n-({2-[4-(二氟甲氧基)-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,3-噁唑-4-基}甲基)-2-乙氧基苯甲酰胺或其盐,

2.根据权利要求1所述的组合物,其中所述创伤是皮肤创伤。

3.根据权利要求2所述的组合物,其中所述皮肤创伤是压力性溃疡、皮肤溃疡、烧伤、撕裂伤、擦伤、腿部溃疡、糖尿病性溃疡、静脉淤积性溃疡、缺血性(动脉性)溃疡、足溃疡、足坏疽或放射性皮肤溃疡。

4.根据权利要求2所述的组合物,其中所述皮肤创伤是压疮。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物,其是表皮形成促进用组合物。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物,其特征在于所述组合物通过成纤维细胞起作用。

7.根据权利要求1所述的组合物,其中所述创伤是黏膜创伤。

8.根据权利要求7所述的组合物,其中所述黏膜创伤是口腔黏膜创伤或眼黏膜创伤。

9.根据权利要求8所述的组合物,其中

10.根据权利要求8所述的组合物,其中

11.根据权利要求8所述的组合物,...

【专利技术属性】
技术研发人员:中岛贵子有近直也日山英孝松田贵邦松本健悟山下大辅
申请(专利权)人:大塚制药株式会社
类型:发明
国别省市:

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