一种人类治疗方法，其中人类患有或易患能够导致神经细胞损失或神经细胞功能损失的疾病或者患有或易患由神经细胞损失或神经细胞功能损失引起的疾病，该方法包括对所述人类施用神经保护剂量的式（Ａ）化合物或其可药用盐， ＊＊＊ 式（Ａ） 在式（Ａ）中： Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］相同或不同，并且是 －Ｈ、 Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、 Ｃ↓［３］－Ｃ↓［５］链烯基、 Ｃ↓［３］－Ｃ↓［５］炔基、 Ｃ↓［３］－Ｃ↓［５］环烷基、 Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１０］环烷基、 苯基－取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、 －ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］，其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］与相连的氮原子一种成环，形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、４－甲基哌嗪基或咪唑基； Ｘ是 －Ｈ、 Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、 －Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、 －ＯＨ、 Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、 氰基、 甲酰胺、 羧基、 （Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基）羰基； Ａ是 ＣＨ、 ＣＨ↓［２］、 ＣＨ－（卤素），其中卤素是－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、 ＣＨＣＨ↓［３］、 Ｃ＝Ｏ、 Ｃ＝Ｓ、 Ｃ－ＳＣＨ↓［３］、 Ｃ＝ＮＨ、 Ｃ－ＮＨ↓［２］、 Ｃ－ＮＨＣＨ↓［３］、 Ｃ－ＮＨＣＯＯＣＨ↓［３］、 Ｃ－ＮＨＣＮ、 ＳＯ↓［２］、 Ｎ； Ｂ是 ＣＨ↓［２］、 ＣＨ、 ＣＨ－（卤素），其中卤素定义同上、 Ｃ＝Ｏ、 Ｎ、 ＮＨ、 Ｎ－ＣＨ↓［３］； Ｄ是 ＣＨ、 ＣＨ↓［２］、 ＣＨ－（卤素），其中卤素定义同上、 Ｃ＝Ｏ、 Ｏ、 Ｎ、 ＮＨ、 Ｎ－ＣＨ↓［３］； 并且ｎ是０或１，其中－是单键或双键，前提条件是； （１）当ｎ是０，并且 Ａ是ＣＨ↓［２］，ＣＨ－（卤素），其中卤素定义同上，ＣＨＣＨ↓［３］，Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｓ，Ｃ＝ＮＨ，ＳＯ↓［２］时； 则Ｄ是ＣＨ↓［２］，ＣＨ－（卤素），其中卤素定义同上，Ｃ＝Ｏ，Ｏ，ＮＨ，Ｎ－ＣＨ↓［３］； （２）当ｎ是０，并且 Ａ是ＣＨ，Ｃ－ＳＣＨ↓［３］，Ｃ－ＮＨ↓［２］，Ｃ－ＮＨＣＨ↓［３］，Ｃ－ＮＨＣＯＯＣＨ↓［３］，Ｃ－ＮＨＣＮ，Ｎ时； 则Ｄ是ＣＨ，Ｎ； （３）当ｎ是１，并且 Ａ是ＣＨ↓［２］，ＣＨ－（卤素），其中卤素定义同上，ＣＨＣＨ↓［３］，Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｓ，Ｃ＝ＮＨ，ＳＯ↓［２］；和 Ｂ是ＣＨ↓［２］，ＣＨ－（卤素），其中卤素定义同上，Ｃ＝Ｏ，ＮＨ，ＮＣＨ↓［３］时； 则Ｄ是ＣＨ↓［２］，Ｃ＝Ｏ，Ｏ，ＮＨ，Ｎ－ＣＨ↓［３］； （４）当ｎ是１，并且 Ａ是ＣＨ，Ｃ－ＳＣＨ↓［３］，Ｃ－ＮＨ↓［２］，Ｃ－ＮＨＣＨ↓［３］，Ｃ－ＮＨＣＯＯＣＨ↓［３］，Ｃ－ＮＨＣＮ，Ｎ；和 Ｂ是ＣＨ，Ｎ时； 则Ｄ是ＣＨ↓［２］，Ｃ＝Ｏ，Ｏ，ＮＨ，Ｎ－ＣＨｓ； （５）当ｎ是１，并且 Ａ是ＣＨ↓［２］，ＣＨＣＨ↓［３］，Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｓ，Ｃ＝ＮＨ，ＳＯ↓［２］；和 Ｂ是ＣＨ，Ｎ时； 则Ｄ是ＣＨ，Ｎ。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于预防或减少受治疗者中枢神经系统中神经元损伤的治疗方法。
技术介绍
已知，许多病理疾病或障碍是由中枢神经系统中神经细胞损失或神经元功能降低引起或者能够导致神经细胞损失或神经元功能降低，这些疾病或障碍包括急性或慢性神经元变性疾病。慢性神经元变性疾病的实例包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、AIDS痴呆、与韦-科氏病有关的痴呆(酒精引起的痴呆)、与年龄有关的痴呆、与年龄有关的记忆损伤、由脑创伤引起的脑细胞损伤、中风、低血糖、局部缺血、缺氧、低氧、脑水肿、动脉硬化、血肿或癫痫、由列入脑细胞损失的任何疾病引起的脊髓细胞损失以及外周神经病。其它已知的能够引起神经细胞损失或神经细胞功能降低的疾病一般被称为继发性神经元变性疾病，它们通常起因于代谢或中毒。很多慢性和急性神经元变性疾病和急性神经细胞损伤以及相关的死亡率和发病率通过现有方法不能得到治疗。由这些疾病引起的患者病废会导致生活质量显著下降。此外，由于需要长期护理，这些疾病给患者和社会造成了高负担。因此，需要有效的治疗方法，用于预防或减少与神经元变性疾病和急性神经细胞损伤有关的神经细胞死亡或损伤。具体地讲，需要用于治疗由神经元损失引起的脑部疾病的有效方法，该方法较为无毒并且能轻易透过血-脑屏障进入脑中。令人吃惊且出乎意料的是，现已发现，sumanirole及其类似物适合有益用作预防或减少神经细胞死亡或损伤的治疗方法。本专利技术化合物不仅具有神经保护作用，而且还表现出惊人的安全特性，且容易穿透血-脑屏障。公开资料US专利6,458,820公开了用作神经保护剂的多巴胺受体激动剂pramipexole。US专利5,273,975和5,436,240以及国际专利申请WO 00/40226公开了可用于治疗帕金森氏病症状的化合物。US专利6,426,342公开了使用β-内酰胺酶抑制剂来预防或减少患者神经细胞损失和神经细胞功能降低的方法。US专利6,451,837公开了使用天然或合成生物黄酮类作为MAPK级联拮抗剂以保护神经细胞免于恶化和细胞死亡的方法。据报道，与许多受体(包括多巴胺受体)结合的血管舒张药吡贝地尔会影响全脑局部缺血沙土鼠模型的功能和生化参数。参见，例如，Society forNeuroscience Abstracts，19673(1993)；同上，1645。麦角乙脲(Lisuride)结合几种不同的受体，包括多巴胺D2和5-Htla受体。据报道，对于脑梗塞大鼠模型，如果在发病前给药，则麦角乙脲能减轻脑水肿并延长存活期。Miya Zawa，et al.Nippon-Yakurigaku-Zasshi 98(6)449-561，(1991)。专利技术概述本专利技术公开了一种预防或减轻人类神经元损伤或神经元损伤发展的方法，其中人类患有或易患能够导致所述神经元损伤的疾病，该方法包括对人类施用神经保护剂量的式(A)化合物或其可药用盐， 式(A)其中R1、R2和R3各自独立地是氢、C1-6烷基、C3-5链烯基、C3-5炔基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-或苯基-取代的C1-6烷基，或者R1和R2相连形成可含有其它杂原子和/或不饱和的C3-7环状胺；X是氢、C1-6烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、甲酰胺、羧基或烷氧羰基，A是CH、CH2、CH-卤素、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、SO2或N；B是CH2、CH、CH-卤素、C＝O、N、NH或N-CH3或O；n是0或1；和D是CH、CH2、CH-卤素、C＝O、O、N、NH或N-CH3。本专利技术还公开了一种患者治疗方法，其中，患者患有或易患已知导致神经细胞损失或神经细胞功能降低的疾病或者患有或易患由神经细胞损失或神经细胞功能降低引起的疾病，该方法包括对需要这种治疗的患者施用神经保护剂量的式(A)化合物或其可药用盐。本专利技术还公开了含有式(A)化合物或其可药用盐作为活性组分的神经保护药物组合物及其制备方法。这些药物组合物可以配制成适合于患者通过各种给药途径给药的单位剂型，给药途径包括，但不限于，口服、经颊、舌下、胃肠外、经皮和直肠给药。在一个实施方案中，配制剂型用以控释活性组分。优选实施方案的描述一方面，本专利技术提供了预防或减轻人类神经元损伤或神经元损伤发展的方法，其中人类患有或易患能够导致这种神经元损伤的疾病，该方法包括对需要这种治疗的患者施用神经保护剂量的式(A)化合物或其可药用盐。神经元损伤通常以神经细胞损失或神经细胞功能降低为特征。能够导致神经元损伤的疾病的实例包括中风，癫痫发作，神经外伤以及众多的源于各种不同病因的神经变性疾病，如亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病以及其它的记忆障碍、血管性痴呆、多发性脑梗塞性痴呆、雷维小体性痴呆、或神经变性痴呆。本专利技术化合物的特别适应症是帕金森氏病。在此意义上，术语帕金森氏病也包括术语帕金森氏综合征。另一方面，本专利技术提供了一种治疗人类的方法，其中人类患有或易患能够导致或产生神经细胞损失或神经细胞功能降低的疾病，该方法包括对人类施用神经保护剂量的式(A)化合物或其可药用盐。再一方面，本专利技术提供了含有式(A)化合物或其可药用盐作为活性组分的神经保护药物组合物。又一方面，本专利技术提供了制备含有式(A)化合物或其可药用盐作为活性组分的神经保护药物组合物的方法。优选的式(A)化合物包括式(AI)和(AII)化合物及其可药用盐。 式(AI)化合物的化学名称为(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并-喹啉-2(1H)-酮(未转化的CAS命名)或(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并喹啉-2(1H)-酮(由ACD/命名软件产生。对于本专利技术，优选(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并喹啉-2(1H)-酮以可药用盐的形式存在。式(AII)化合物的化学名称是(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并喹啉-2(1H)-硫酮。优选(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并喹啉-2(1H)-硫酮以可药用盐的形式存在。可药用盐包括无机酸和有机酸的盐。合适的可药用盐包括无机酸和有机酸的盐；其实例包括但不限于下列酸的盐甲磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸、CH3-(CH2)n-COOH(其中n是0-4)、HOOC-(CH2)N-COOH(其中n定义同上)。其它可药用盐参见Int.J.Pharm.，33，201-217(1986)。特别优选的(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并喹啉-2(1H)-酮和(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并喹啉-2(1H)-硫酮的盐是马来酸盐，即，(2)-2-丁烯二酸盐(butenedioate)，它们分别是(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)和(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并喹啉-2(1H)-硫酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)的属名为本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：H·吴，J·A·奥斯特温，V·H·赛斯，E·D·哈尔，R·B·麦卡尔，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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