脂质体的糖皮质激素制造技术

一种脂质体制剂，其特征在于，水溶性的糖皮质激素存在于内水相中，该制剂不含有任何两性修饰的聚乙二醇，所述的制剂能在动物或人血清中稳定数小时。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种包含水溶性糖皮质激素的脂质体制剂，本专利技术还涉及该制剂用于治疗炎症疾病，并且还涉及包含如药剂形式的所述脂质体制剂的试剂盒。
技术介绍
糖皮质激素是一类长期以来用于治疗炎症疾病的物质。将这类物质中的活性物质制备成脂质体制剂在原理上是公知的，并且被多次提及。制备非修饰的药物剂型非常困难，这是因为脂质体中所包被的材料在几个小时内会重新释放出来。下面将对公知策略进行简单的讨论并给出例子被脂质体膜包被的亲脂性衍生物DE 27 120 30(ICI 1977)是一个亲脂性取代的糖皮质激素的早期例子，例如地塞米松棕榈酸盐可被稳定地包被在脂质体中(还可参见Mizushima et al.1982，Yokoyama et al.1985，Bonanomi et al.1987)。但是上述制剂的缺陷是疏水的活性物质衍生物会与血浆组分进行交换，并且制剂在体内的稳定性低。PEG脂质体WO 94/07466(脂质体技术)中公开了该技术的进步之处。采用PEG(聚乙二醇)修饰的脂质，有可能增加制剂在体内的稳定性，并且尤其能延长脂质体的循环时间。在原理上，这种改进能减少包被物质的脂质体在网状内皮组织系统中的非特异性损失，从而使得或提高脂质体在炎症中心处的特异性释放。水溶性糖皮质激素可在脂质体中被动包被。用于该目的的合适衍生物有，例如磷酸盐、磷酸盐丙酮化物和/或琥珀酸盐。在近期的研究中，例如EP1046394(Terumo Corp)和WO 02/45688(Gerrit Storm)就是采用该方法将水溶性糖皮质激素包被在PEG修饰的脂质体中(参见Storm&;amp;Richmond2001，Metselaar et al.2002，Hussein et al.2002)。环糊精与糖皮质激素的复合物代表了另一种水溶性衍生物，能在常规方法下被包被在脂质体中(Loftsson&Stefansson 2002，Yano et al.2002，WO 95/15746(Gregoriadis))。此外，WO 99/15150、WO 99/55314和EP1190707公开了包含水溶性糖皮质激素的脂质体。现有技术的缺陷是循环特性的提高基本上仅能在第一次施用制剂时产生。当重复施用PEG修饰的脂质体时，能检测到抗体的生成。重复使用时，抗体与脂质体的结合会导致循环半衰期的降低，这在药理上是不受欢迎的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种糖皮质激素的脂质体制剂，以克服上述的缺陷，并且该制剂与游离的活性物质相比有更好的效果。本专利技术目的的实现是通过提供一种脂质体制剂，所包被的水溶性糖皮质激素位于内水相(interior aqueous phase)中，该制剂不包含任何两性分子修饰的聚乙二醇，并且在动物或人血清中能稳定数小时。本专利技术中所述的“稳定数小时”是指制剂在血清中能稳定至少1小时，优选2小时，更优选3到4小时，尤其优选5到24小时。令人惊奇的是，与已知结构不同，本专利技术的脂质体制剂在生物体的血清中能长时间稳定存在。根据本专利申请，稳定性特征不应该理解成本领域普通技术人员的目的，而是仅仅用于澄清本专利技术描述的脂质体制剂具有所述特征。本专利技术的脂质体制剂或脂质体不含有偶联的聚合物，尤其不含有PEG、PEG-磷脂酰乙醇胺、PEG-磷脂酰甘油、PEG-磷脂酰丝氨酸和/或PEG-胆固醇或其它两性分子修饰的聚乙二醇。令人惊奇的是，发现未添加PEG脂质的糖皮质激素脂质体制剂在系统应用中非常稳定，与游离的糖皮质激素相比具有更好的效果，因而使用更低的剂量就能得到更好的药效。因此，本专利技术的脂质体制剂、脂质体制备物或脂质体可以在诊断、预防和治疗等领域使用。在一个优选的情况下，本专利技术的结构能用于治疗炎症疾病。糖皮质激素优选针对的适应症为严重的过敏和致过敏反应，过敏性休克， 哮喘持续状态，支气管哮喘严重症状，脑水肿，颅脑创伤，脑部脓肿，细菌性脑膜炎，急性严重皮肤病(银屑病，寻常性天疱疮，急性湿疹)的肠胃外初期治疗，严重的传染病，肾上腺皮质素缺乏先天腹膜后纤维化，艾迪病(Addison’s disease)肾上腺-生殖腺综合症，慢性活动性肝炎，淋巴肉芽肿病，库欣病(Cushing’s disease)的差异诊断，原发的慢性多发性关节炎(风湿性关节炎)，慢性多发性关节炎，青少年关节炎(Still综合症)，急性风湿性心肌炎，关节病，活动性关节病，急性肱骨肩胛外周关节炎，非细菌性腱鞘炎和粘液囊炎，外周关节炎，嵌入性肌腱炎(insertion tendopathies)，牛皮癣关节炎，强直性脊柱炎(Bechterew’s disease)，脊椎-关节滑膜炎(活动性关节病)，椎关节强硬，巨细胞动脉炎，韦格内氏病(Wegener’s disease)，Churg-Strauβ综合症，微小的多血管炎，非传染性角膜结膜炎，巩膜炎，虹膜睫状体炎，眼色素层炎，collagenoses(系统性红斑狼疮(尤其是肾炎)，全身动脉炎结节，皮肌炎，原发性Sjgren综合症)，Crohn’s disease的急性发作，溃疡性结肠炎的严重发作(例如，结肠中毒)，多重骨髓瘤，PFAFA综合症(儿童周期性发烧)，先天性腹膜后纤维化(Ormond’s disease)，多重硬化症，重症肌无力危象，血管神经性水肿(例如，Quincke综合症)，和/或急性牙槽炎。毫无疑问，不同的水溶性糖皮质激素都能使用。尤其是，糖皮质激素的使用依据特定的应用途径。优选系统性使用的糖皮质激素倍他米松、倍他米松二氢磷酸二钠、布地奈德、氯泼尼醇、可的松、可的松醋酸盐、地夫可特、地塞米松、地塞米松二氢磷酸二钠、氟可龙、氢化可的松、甲强龙、泼尼松龙、泼尼松、泼尼立定、利美索龙和/或曲安西龙。优选使用在皮肤途径的有阿氯米松，安西萘德，倍他米松、氯倍他索，氯倍他松，氯可龙，地奈德(desonide)，脱氧米松、地塞米松、二氟拉松，二氟可龙，氟氢缩松，氟米松，氟轻松、醋酸氟轻松(flucinonide)、氟可丁，氟可龙，氟米龙，氟泼尼定，氟替卡松，哈西奈德，ha-lomethasone，氢化可的松、甲强龙、莫美他松，泼尼卡酯，脱氢皮质甾醇和/或去炎松。关于本专利技术，选自上述所列系统性应用的糖皮质激素优选采用水溶形式。本领域公知的水溶形式是上述活性物质的盐和酯，例如，尤其是活性物质的磷酸酯、硫酸酯或二羧基酯、或活性物质的加成盐或活性物质的糖苷。在一个优选的方式中，使用单盐或双盐，更优选为糖皮质激素磷酸钠或钾盐，磷酸盐丙酮化物或琥珀酸盐。尤其优选的化合物选自倍他米松二氢磷酸二钠、地塞米松磷酸盐、地塞米松二氢磷酸二钠、泼尼松龙磷酸盐、甲强龙磷酸盐、泼尼松龙琥珀酸盐、甲强龙琥珀酸盐、倍他米松磷酸盐、地奈德磷酸盐、氢化可的松磷酸盐、氢化可的松琥珀酸盐、prednisol-atma盐酸盐、泼尼松磷酸盐和/或磷酸去炎松丙酮化物。高度优选的化合物为地塞米松磷酸盐、地塞米松二氢磷酸二钠和/或磷酸去炎松丙酮化物。本专利技术优选的化合物尤其适合用于治疗炎症类疾病。与已知的脂质体制剂相比，使用本专利技术的脂质体制剂产生更好和改进的效果，尤其是在预防和治疗上述疾病时提高了可靠性和质量并带来了更好的效果。因而，本专利技术的脂质体代表对药物的放大，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：斯特芬·潘茨纳，罗尔夫·布罗伊尔，雷蒙德·W·金内，乌纳·劳赫豪斯，
申请(专利权)人：诺沃萨姆股份有限公司，
类型：发明
国别省市：