嵌合体在靶向蛋白质降解技术中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种嵌合体在靶向蛋白质降解技术中的应用，该嵌合体包括与靶标蛋白质选择性结合的分子以及与所述分子直接连接或间接连接的介导靶标蛋白质转运到溶酶体的信号序列。本发明专利技术通过构建一种信号介导的溶酶体靶向的嵌合体，利用溶酶体靶向结构单元促进内吞作用，最终实现嵌合体所结合的靶标蛋白质在溶酶体的富集和降解。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于分子生物学和生物药物，涉及一种嵌合体在靶向蛋白质降解技术中的应用。

技术介绍

1、靶向蛋白质降解(targeted protein degradation,tpd)技术是近十年来发展的一项直接清除致病蛋白质的颠覆性技术。目前，绝大多数药物是蛋白质的抑制剂，通过与致病蛋白质进行高亲和性地结合，来抑制其活性达到治疗效果。不同于传统的“抑制性”的药物设计思路，tpd技术利用机体内天然存在的蛋白质降解机制，诱导靶标蛋白质(proteinof interest,poi)的降低和消耗，是调控蛋白质水平、干预蛋白质功能的最直接和有效的方式。tpd技术在降解“不可成药”靶标、延长药物作用时间、避免脱靶效应和不良反应、克服药物耐药性等方面具有巨大的优势，因此为疾病的治疗和预防提供一种全新模式。

2、目前该领域发展最为成熟的是蛋白水解靶向嵌合体(protac)技术，该技术利用细胞内的泛素化-蛋白酶体系统(ups)，通过双功能分子招募e3泛素连接酶，使poi发生k48多聚泛素化，从而被细胞内的蛋白酶体识别并降解。protac技术发展迅速，成为极具潜力的本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.嵌合体在靶向蛋白质降解技术中的应用，其特征在于，所述嵌合体包括：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述介导靶标蛋白质转运到溶酶体的信号序列包括至少一溶酶体靶向结构单元，或至少一所述溶酶体靶向结构单元和至少一细胞穿膜肽的组合。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述溶酶体靶向结构单元选自高尔基体定位的含γ-适应蛋白耳的生长素响应因子结合蛋白(GGA)、甘露糖-6-磷酸受体(MPR)和溶酶体关联膜蛋白(LAMP)的溶酶体分选信号肽，或在所述高尔基体定位的含γ-适应蛋白耳的生长素响应因子结合蛋白(GGA)、所述甘露糖-6-磷酸受体(MPR)和所述溶...

【技术特征摘要】

1.嵌合体在靶向蛋白质降解技术中的应用，其特征在于，所述嵌合体包括：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述介导靶标蛋白质转运到溶酶体的信号序列包括至少一溶酶体靶向结构单元，或至少一所述溶酶体靶向结构单元和至少一细胞穿膜肽的组合。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述溶酶体靶向结构单元选自高尔基体定位的含γ-适应蛋白耳的生长素响应因子结合蛋白(gga)、甘露糖-6-磷酸受体(mpr)和溶酶体关联膜蛋白(lamp)的溶酶体分选信号肽，或在所述高尔基体定位的含γ-适应蛋白耳的生长素响应因子结合蛋白(gga)、所述甘露糖-6-磷酸受体(mpr)和所述溶酶体关联膜蛋白(lamp)的溶酶体分选信号肽的基础上取代、缺失和/或添加一个或多个氨基酸形成的溶酶体分选信号肽的突变体的其中之一。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述溶酶体靶向结构单元选自以下氨基酸序列中的至少一种：

5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述细胞穿膜肽选自以下氨基酸序列中的至少一种：

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述间接连接为通过接头肽或化学连接子连接。

7.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述溶酶体靶向结构单元与所述细胞穿膜肽之间直接连接，或通过接头肽连接，或通过化学连接子连接。

8.根据权利要求6或7所述的应用，其特征在于，所述接头肽的氨基酸序列为(leu-pro-glu-thr)x-(glyy1-sery2)z，其中x＝0或1，y1＝3、4或5，y2＝0或1，z＝1、2或3。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述接头肽选自以下氨基酸序列中的至少一种：

10.根据权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡晓青，蒋先兴，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：