【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般涉及药物组合物，更具体地说，涉及可喷雾液体药物组合物。
技术介绍
0、专利技术背景
1、痔疮是一种常见的肛门直肠疾病，会导致肛门和直肠下部的静脉肿胀。据估计几乎四分之三的成年人在其一生中的某个阶段都会患上痔疮。痔疮主要分为内痔和外痔。内痔通常无痛，除非发生血栓形成或坏死，并且通常只有在排便期间或排便后发生直肠出血时才会被发现。外痔与内痔不同，外痔触碰时通常会非常疼痛，并且常伴有肛门直肠区域的瘙痒或刺激、肿胀和出血。
2、市场上有多种含有各种活性剂的商业产品可以治疗和/或缓解痔疮症状。一个实例是利多卡因和苯肾上腺素的组合。利多卡因是麻醉剂，可以直接涂抹在痔疮上，通过麻醉效果快速缓解疼痛。苯肾上腺素是血管收缩剂，当应用于痔疮时，可导致痔疮收缩。利多卡因和苯肾上腺素组合使用可以为患有痔疮疼痛的患者提供快速缓解和血管收缩。
3、尽管这种组合是理想的，但令人惊讶的是，具有这种组合的商业产品却很少。原因之一是利多卡因的最佳物理条件与苯肾上腺素的最佳物理条件不同。苯肾上腺素在ph值为4.0或更低的溶液中是稳定的。相反，申请人发现利多卡因的游离碱和弱酸盐形式在ph至少为4.5或更高的酸性溶液中是稳定的。当苯肾上腺素处于有利于利多卡因的较高ph值溶液中时，苯肾上腺素开始降解，并且随着ph值的升高，降解速度也会增加。相反地，申请人还发现，当将利多卡因的游离碱和弱酸盐形式引入到具有最适合苯肾上腺素的低ph条件的溶液中时，利多卡因会从溶液中沉淀出来。因此，苯肾上腺素和利多卡因游离碱或弱酸盐形式的商业产品
4、解决不相容性/稳定性问题的传统方法是制成利多卡因的盐酸(hcl)盐形式(盐酸利多卡因)。据观察，盐酸利多卡因可提高利多卡因在较低ph值下的溶解度，例如ph值为4.0或更低的苯肾上腺素友好型溶液。然而，hcl盐形式是有问题的，因为盐酸利多卡因不符合美国药典国家处方集(united states pharmacopeia national formulary)(nf)标准(以下简称“专论”)和美国联邦法规21c.f.r.§346中关于非处方人用肛门直肠药物产品所述的标准(以下简称“§346”)。这意味着，在没有进行昂贵的人体临床试验并向美国食品和药物管理局(“fda”)提交新药申请批准的情况下，含盐酸利多卡因和苯肾上腺素的产品在允许的治疗声明类型上受到严格限制。参见§346.50肛门直肠药品的标签。此外，hcl具有很强的腐蚀性，当用于调节溶液的ph值时会出现制造问题，尤其是大规模生产、商业批量生产时，并且作为ph调节剂过量使用会严重刺激皮肤。
5、因此，需要改进喷雾制剂，以实现或缓解传统喷雾制剂中发现的一个或多个缺陷，同时符合专论和§346。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、在一个方面，水性组合物包含利多卡因和至少两种弱酸，每种弱酸均具有至少一个pka为2至5的羧酸基团，其中该水性组合物的ph为3.5至4.1。在一些情况下，该组合物包含2至5重量％的利多卡因。
2、在一些实施方案中，该组合物还包含盐酸苯肾上腺素。该组合物可包含0.25重量％的盐酸苯肾上腺素。
3、在一些情况下，本文所述组合物中的至少两种弱酸各自为柠檬酸、苹果酸、乙酸、酒石酸或抗坏血酸。在一个实施方案中，该至少两种弱酸之一为柠檬酸。在一些情况下，该至少两种弱酸中的另一种可以为苹果酸、乙酸、酒石酸或抗坏血酸。
4、在另一个实施方案中，至少两种弱酸中的一种为苹果酸。在一些情况下，该至少两种弱酸中的另一种可以为柠檬酸、乙酸、酒石酸或抗坏血酸。
5、在一个实施方案中，组合物中的至少两种弱酸为柠檬酸和苹果酸。
6、在一些情况下，该至少两种弱酸的存在比例按重量百分比计为5:3至1:3，并且在特定情况下，该组合物包含3.6重量％的柠檬酸和1重量％的苹果酸。
7、在一些实施方案中，水性组合物还可以包含抗氧化剂、螯合剂、润肤剂、保湿剂、防腐剂、冷却剂和推进剂中的一种或多种。在一些情况下，该抗氧化剂可以包括没食子酸丙酯、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、α-生育酚或其任意组合。在一些实施方案中，该抗氧化剂包含0.01至0.1重量％的没食子酸丙酯。
8、在一些情况下，螯合剂包括乙二胺四乙酸(“edta”)二钠、乙二胺四乙酸或两者的组合。在一些情况下，润肤剂包括芦荟叶汁、乳木果油、维生素e或其药学上可接受的盐中的一种或多种或其任意组合。在一些实施方案中，保湿剂包括丙二醇、甘油中的一种或多种或其任意组合。在一些情况下，防腐剂可以包括苯甲酸钠、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯中的一种或多种或其任意组合。
9、该冷却剂可包括薄荷醇。在一些情况下，薄荷醇的含量为基于组合物总重量的0.001至0.08重量％。
10、在一些实施方案中，本文所述的组合物还可以包括乙醇、异丙醇或其组合。
11、在一些实施方案中，本文所述的组合物还可以包含推进剂。示例性推进剂包括异丁烷、丙烷、正丁烷或其任意组合。
12、在另一方面，水性组合物包含2至5重量％的利多卡因；0.25重量％的盐酸苯肾上腺素；和3.5重量％的柠檬酸；1至5重量％的苹果酸，其中该水性组合物的ph为3.5至4.1。在一些情况下，该组合物还包含10至20重量％的甘油。在一些情况下，该组合物还包含0.01至0.1重量％的没食子酸丙酯。在一些实施方案中，该组合物还包含0.001至0.08重量％的薄荷醇。在一些情况下，该组合物还包含5至10重量％的乙醇。
13、在另一方面，治疗哺乳动物受试者的疼痛或炎症的方法包括向有此需要的哺乳动物受试者局部施用治疗有效量的本文所述的组合物。
14、在又一方面，喷雾装置包含本文所述的组合物。
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1.水性组合物，其包含：
2.权利要求1的水性组合物，其包含2至5重量％的利多卡因。
3.权利要求1的水性组合物，其还包含盐酸苯肾上腺素。
4.权利要求3的水性组合物，其包含0.25重量％的盐酸苯肾上腺素。
5.权利要求1-4中任一项的水性组合物，其中该至少两种弱酸各自为柠檬酸、苹果酸、乙酸、酒石酸或抗坏血酸。
6.权利要求1-4中任一项的水性组合物，其中该至少两种弱酸之一为柠檬酸。
7.权利要求6的水性组合物，其中该至少两种弱酸中的另一种为苹果酸、乙酸、酒石酸或抗坏血酸。
8.权利要求1-4中任一项的水性组合物，其中该至少两种弱酸之一为苹果酸。
9.权利要求8的水性组合物，其中该至少两种弱酸中的另一种为柠檬酸、乙酸、酒石酸或抗坏血酸。
10.权利要求1-4中任一项的水性组合物，其中该至少两种弱酸为柠檬酸和苹果酸。
11.权利要求1-4中任一项的水性组合物，其中该至少两种弱酸的存在比例按重量百分比计为5:3至1:3。
12.权利要求10的水性组合物，
13.权利要求1-4中任一项的水性组合物，其还包含抗氧化剂、螯合剂、润肤剂、保湿剂、防腐剂、冷却剂和推进剂中的一种或多种。
14.权利要求13的水性组合物，其中该抗氧化剂包括没食子酸丙酯、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、α-生育酚或其任意组合。
15.权利要求13的水性组合物，其中该抗氧化剂包含0.01至0.1重量％的没食子酸丙酯。
16.权利要求13的水性组合物，其中该螯合剂包括乙二胺四乙酸(“EDTA”)二钠、乙二胺四乙酸或两者的组合。
17.权利要求13的水性组合物，其中该润肤剂包括芦荟叶汁、乳木果油、维生素E或其药学上可接受的盐中的一种或多种或其任意组合。
18.权利要求13的水性组合物，其中该保湿剂包括丙二醇、甘油中的一种或多种或其任意组合。
19.权利要求13的水性组合物，其中该防腐剂包括苯甲酸钠、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯中的一种或多种或其任意组合。
20.权利要求13的水性组合物，其中该冷却剂包括薄荷醇。
21.权利要求1-4中任一项的水性组合物，其还包括乙醇、异丙醇或其组合。
22.权利要求1-4中任一项的水性组合物，其还包含推进剂，该推进剂包括异丁烷、丙烷、正丁烷或其任意组合。
23.水性组合物，其包含：
24.权利要求23的水性组合物，其包含2至5重量％的利多卡因。
25.权利要求23的水性组合物，其包含0.25重量％的盐酸苯肾上腺素。
26.权利要求23的水性组合物，其包含3.6重量％的柠檬酸。
27.权利要求23的水性组合物，其包含1至5重量％的苹果酸。
28.权利要求23-27中任一项的水性组合物，其还包含10至20重量％的甘油。
29.权利要求23-27中任一项的水性组合物，其还包含0.01至0.1重量％的没食子酸丙酯。
30.权利要求23-27中任一项的水性组合物，其还包含0.001至0.08重量％的薄荷醇。
31.权利要求23-27中任一项的水性组合物，其还包含5至10重量％的乙醇。
32.治疗哺乳动物受试者的疼痛或炎症的方法，其包括向有此需要的哺乳动物受试者局部施用治疗有效量的根据权利要求1-4或权利要求23-27中任一项的组合物。
33.喷雾装置，其包含根据权利要求1-4或23-27中任一项的组合物。
34.水性组合物，其包含：
35.水性组合物，其包含：
36.权利要求34或35的水性组合物，其包含2至5重量％的利多卡因。
37.权利要求34或35的水性组合物，其包含0.25重量％的盐酸苯肾上腺素。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.水性组合物，其包含：
2.权利要求1的水性组合物，其包含2至5重量％的利多卡因。
3.权利要求1的水性组合物，其还包含盐酸苯肾上腺素。
4.权利要求3的水性组合物，其包含0.25重量％的盐酸苯肾上腺素。
5.权利要求1-4中任一项的水性组合物，其中该至少两种弱酸各自为柠檬酸、苹果酸、乙酸、酒石酸或抗坏血酸。
6.权利要求1-4中任一项的水性组合物，其中该至少两种弱酸之一为柠檬酸。
7.权利要求6的水性组合物，其中该至少两种弱酸中的另一种为苹果酸、乙酸、酒石酸或抗坏血酸。
8.权利要求1-4中任一项的水性组合物，其中该至少两种弱酸之一为苹果酸。
9.权利要求8的水性组合物，其中该至少两种弱酸中的另一种为柠檬酸、乙酸、酒石酸或抗坏血酸。
10.权利要求1-4中任一项的水性组合物，其中该至少两种弱酸为柠檬酸和苹果酸。
11.权利要求1-4中任一项的水性组合物，其中该至少两种弱酸的存在比例按重量百分比计为5:3至1:3。
12.权利要求10的水性组合物，其包含3.6重量％的柠檬酸和1重量％的苹果酸。
13.权利要求1-4中任一项的水性组合物，其还包含抗氧化剂、螯合剂、润肤剂、保湿剂、防腐剂、冷却剂和推进剂中的一种或多种。
14.权利要求13的水性组合物，其中该抗氧化剂包括没食子酸丙酯、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、α-生育酚或其任意组合。
15.权利要求13的水性组合物，其中该抗氧化剂包含0.01至0.1重量％的没食子酸丙酯。
16.权利要求13的水性组合物，其中该螯合剂包括乙二胺四乙酸(“edta”)二钠、乙二胺四乙酸或两者的组合。
17.权利要求13的水性组合物，其中该润肤剂包括芦荟叶汁、乳木果油、维生素e或其药学上可接受的盐中的一种或多种或其任意组合。
18.权利要求13的水性组合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·M·奥尔哈弗，S·A·帕特尔，F·F·萨勒，
申请(专利权)人：赫力昂美国控股有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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