【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
0、背景
1、i.
2、本专利技术的一些方面至少涉及癌症生物学和分子生物学领域。
3、ii.
技术介绍
4、急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，aml)是特征在于髓样分化受阻的侵袭性恶性病，导致不受控制的血液和骨髓中成髓细胞增殖(1)。aml是最常报道的成人中的白血病，其中发病率为每年每100,000中有4.3例(2,3)。尽管靶向治疗方法的发展有最新进展，但aml仍然是复发率非常高的侵袭性恶性病，并且与差的总存活相关联(4)。显然地，迫切需要鉴定与aml患者的标准化学治疗组合的临床相关治疗靶标。最近势头良好的一种这样的方法是癌症免疫治疗。已表明靶向免疫检查点调节分子与标准化学治疗组合比单药剂化学治疗方案更有效(5,6)。
5、b7同源物3(b7 homolog 3，b7-h3)，即b7家族的免疫检查点分子，是i型跨膜蛋白的共受体(7)。在人中，b7-h3以两种同种型(2ig-b7-h3和4ig-b7-h3)存在，然而在小鼠中报道了单...
【技术保护点】
1.抗体或抗原结合片段，其包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述VH包含来自SEQ ID NO:3的VH的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且其中所述VL包含来自SEQ ID NO:13的VL的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
2.抗体或抗原结合片段，其包含VH和VL，其中所述VH包含与来自SEQ ID NO:3的VH的HCDR1、HCDR2和HCDR3具有至少80％序列同一性的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且其中所述VL包含与来自SEQ ID NO:13的VL的LCDR1、LCDR2和LCDR3具有至少80％序列同一性的LC...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.抗体或抗原结合片段，其包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中所述vh包含来自seq id no:3的vh的hcdr1、hcdr2和hcdr3，并且其中所述vl包含来自seq id no:13的vl的lcdr1、lcdr2和lcdr3。
2.抗体或抗原结合片段，其包含vh和vl，其中所述vh包含与来自seq id no:3的vh的hcdr1、hcdr2和hcdr3具有至少80％序列同一性的hcdr1、hcdr2和hcdr3，并且其中所述vl包含与来自seq id no:13的vl的lcdr1、lcdr2和lcdr3具有至少80％序列同一性的lcdr1、lcdr2和lcdr3。
3.抗体或抗原结合片段，其包含vh和vl，其中所述vh包含分别含有seq id no:4至6的氨基酸序列的hcdr1、hcdr2和hcdr3，并且其中所述vl包含分别含有seq id no:14至16的氨基酸序列的lcdr1、lcdr2和lcdr3。
4.抗体或抗原结合片段，其包含vh和vl，其中所述vh包含分别与seq id no:4至6具有至少80％序列同一性的hcdr1、hcdr2和hcdr3，并且其中所述vl包含分别与seq id no:14至16具有至少80％序列同一性的lcdr1、lcdr2和lcdr3。
5.权利要求1至4中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述vh包含与seq id no:3具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，和/或所述vl包含与seq id no:13具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。
6.权利要求1至5中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含重链框架区1至4和轻链框架区1至4，并且其中所述重链框架区1至4分别包含与seq idno:7至10具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链框架区1至4分别包含与seq id no:17至20具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。
7.权利要求6所述的抗体或抗原结合片段，其中所述重链框架区1至4分别包含seq idno:7至10的氨基酸序列，并且所述轻链框架区1至4分别包含seq id no:17至20的氨基酸序列。
8.权利要求1至7中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含与seq id no:1至20之一具有至少70％序列同一性的氨基酸序列和/或相对于seq idno:1至20具有1个替换的氨基酸序列。
9.权利要求1至8中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含重链和轻链，并且其中所述重链包含与seq id no:1具有至少70％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链包含与seqid no:11具有至少70％序列同一性的氨基酸序列。
10.权利要求1至9中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含信号肽。
11.权利要求10所述的抗体或抗原结合片段，其中所述信号肽包含seq id no:2或12或者与seq id no:2或12具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。
12.权利要求1至11中任一项所述的抗体，其中所述抗体是人的、嵌合的或人源化的。
13.权利要求1至12中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段以约10-6nm至约10-12pm的kd结合b7h3。
14.权利要求13所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体是阻断抗体。
15.权利要求1至14中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段是中和抗体。
16.权利要求1至15中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体是人抗体、人源化抗体、重组抗体、嵌合抗体、抗体衍生物、镶饰抗体、双抗体、单克隆抗体、单结构域抗体或单链抗体。
17.权利要求16所述的抗体，其中所述抗体是嵌合抗体。
18.权利要求17所述的抗体，其中所述抗体包含重链和轻链，所述重链含有seq id no:113的氨基酸序列或与seq id no:113具有至少70％序列同一性的氨基酸序列，所述轻链含有seq id no:114的氨基酸序列或与seq id no:114具有至少70％序列同一性的氨基酸序列。
19.权利要求1至15中任一项所述的抗原结合片段，其中所述抗原结合片段是单链可变片段(scfv)、f(ab’)2、fab’、fab、fv或rigg。
20.多肽，其包含权利要求1至19中任一项所述的抗原结合片段。
21.多肽，其包含含有重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)的单链可变片段(scfv)，其中所述vh包含来自seq id no:3的重链可变区的hcdr1、hcdr2和hcdr3，并且其中所述vl包含来自seq id no:13的vl的lcdr1、lcdr2和lcdr3。
22.多肽，其包含含有vh和vl的单链可变片段(scfv)，其中所述vh包含与来自seq idno:3的vh的hcdr1、hcdr2和hcdr3具有至少80％序列同一性的hcdr1、hcdr2和hcdr3，并且其中所述vl包含与来自seq id no:13的vl的lcdr1、lcdr2和lcdr3具有至少80％序列同一性的lcdr1、lcdr2和lcdr3。
23.多肽，其包含含有vh和vl的单链可变片段(scfv)，其中所述vh包含分别含有seq idno:4至6的氨基酸序列的hcdr1、hcdr2和hcdr3，并且其中所述vl包含分别含有seq id no:14至16的氨基酸序列的lcdr1、lcdr2和lcdr3。
24.多肽，其包含含有vh和vl的单链可变片段(scfv)，其中所述vh包含分别与seq idno:4至6具有至少80％序列同一性的hcdr1、hcdr2和hcdr3，并且其中所述vl包含分别与seqid no:14至16具有至少80％序列同一性的lcdr1、lcdr2和lcdr3。
25.权利要求21至24中任一项所述的多肽，其中所述vh包含与seq id no:3具有至少80％序列同一性的氨基酸序列和/或所述vl包含与seq id no:13具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。
26.权利要求21至25中任一项所述的多肽，其中所述scfv包含重链框架区1至4和轻链框架区1至4，并且其中所述重链框架区1至4分别包含与seq id no:7至10具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链框架区1至4分别包含与seq id no:17至20具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。
27.权利要求26所述的多肽，其中所述重链框架区1至4分别包含seq id no:7至10的氨基酸序列，并且所述轻链框架区1至4分别包含seq id no:17至20的氨基酸序列。
28.权利要求21至27中任一项所述的多肽，其中所述vh在所述vl的氨基近端。
29.权利要求21至27中任一项所述的多肽，其中所述vl在所述vh的氨基近端。
30.权利要求21至29中任一项所述的多肽，其中vh区和vl区被肽接头隔开。
31.权利要求31所述的多肽，其中所述肽接头是甘氨酸-丝氨酸接头。
32.权利要求30或31所述的多肽，其中所述肽接头为至少4个氨基酸。
33.权利要求21至32中任一项所述的多肽，其中所述多肽还包含第二scfv。
34.权利要求33所述的多肽，其中所述第二scfv与cd3特异性结合。
35.权利要求21至33中任一项所述的多肽，其中所述多肽还包含cd3结合区。
36.权利要求35所述的多肽，其中所述cd3结合区包含与cd3特异性结合的scfv。
37.嵌合抗原受体(car)，其包含：
38.权利要求37所述的car，其中所述胞质区还包含所述跨膜结构域与所述胞质区之间的共刺激区。
39.权利要求37或32所述的car，其中所述跨膜结构域包含cd28的跨膜结构域。
40.权利要求37至39中任一项所述的car，其中所述主要胞内信号传导结构域包含cd28或cd3ζ信号传导结构域。
41.权利要求37至40中任一项所述的car，其中所述car包含所述胞外结合结构域与所述跨膜结构域之间的肽间隔区。
42.权利要求41所述的car，其中所述肽间隔区包含少于50个氨基酸。
43.权利要求41或42所述的car，其中所述肽间隔区包含多于50个氨基酸。
44.权利要求41至43中任一项所述的car，其中所述肽间隔区包含igg分子的铰链区。
45.权利要求41至44中任一项所述的car，其中所述肽间隔区包含igg分子的铰链区和ch2ch3区。
46.权利要求37至45中任一项所述的car，其中所述car是多特异性的。
47.权利要求46所述的car，其中所述car是双特异性的。
48.权利要求47所述的car，其中所述car包含抗原结合结构域，其中所述抗原结合结构域是抗cd3、抗cd56、抗cd8抗原结合结构域，及其组合。
49.组合物，其包含权利要求1至19中任一项所述的抗体或抗原结合片段、权利要求20至36中任一项所述的多肽、或者权利要求37至48中任一项所述的car。
50.权利要求49所述的组合物，其中所述组合物包含药用赋形剂。
51.权利要求49或50所述的组合物，其中所述组合物还包含佐剂。
52.权利要求1至51中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含至少两种抗体或抗原结合片段。
53.编码权利要求1至19中任一项所述抗体或抗原结合片段、权利要求20至36中任一项所述多肽、或者权利要求37至48中任一项所述car的一种或更多种核酸。
54.编码抗体重链或vh的核酸，其中所述核酸与seq id no:21或23具有至少70％序列同一性。
55.编码抗体轻链或vl的核酸，其中所述核酸与seq id no:24或26具有至少70％序列同一性。
56.载体，其包含权利要求53至55中任一项所述的核酸。
57.细胞，其包含权利要求1至19中任一项所述的抗体或抗原结合片段、权利要求20至36中任一项所述的多肽、权利要求37至48中任一项所述的car、权利要求53至55中任一项所述的核酸、或者权利要求56中所述的载体。
58.权利要求57所述的细胞，其中所述细胞是人细胞、b细胞、t细胞、中国仓鼠卵巢细胞、工程化细胞或免疫细胞。
59.权利要求57或58所述的细胞，其中所述免疫细胞是t细胞或nk细胞，并且所述工程化细胞是工程化t细胞或工程化nk细胞。
60.权利要求59所述的细胞，其中所述t细胞是cd8+t细胞、cd4+t细胞、inkt或γδt细胞。
61.制备细胞的方法，其包括将权利要求53至55中任一项所述的核酸或权利要求56所述的载体转移到细胞中。
62.权利要求61所述的方法，其中所述方法还包括在允许从所述核酸表达多肽的条件下培养所述细胞。
63.权利要求62所述的方法，其中所述方法还包括分离所表达多肽。
64.权利要求61至63中任一项所述的方法，其中所述细胞是人细胞、b细胞、t细胞、中国仓鼠卵巢细胞、工程化细胞或免疫细胞。
65.权利要求61至64中任一项所述的方法，其中所述免疫细胞是t细胞或nk细胞，并且所述工程化细胞是工程化的t细胞或nk细胞。
66.权利要求65所述的方法，其中所述t细胞是cd8+t细胞、cd4+t细胞、inkt或γδt细胞。
67.用于制备多肽的方法，其包括将权利要求53至55中任一项所述的核酸或权利要求56所述的载体在足以使该核酸表达多肽的条件下转移到细胞中。
68.权利要求67所述的方法，其中所述方法还包括分离所表达的多肽。
69.用于在对象中治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用权利要求1至19中任一项所述的抗体或抗原结合片段、权利要求20至36中任一项所述的多肽、权利要求37至48中任一项所述的car、权利要求49至52中任一项所述的组合物、或者权利要求57至60中任一项所述的细胞。
70.在对象中刺激免疫应答的方法，所述方法包括施用权利要求1至19中任一项所述的抗体或抗原结合片段、权利要求20至36中任一项所述的多肽、权利要求37至48中任一项所述的car、权利要求49至52中任一项所述的组合物、或者权利要求57至60中任一项所述的细胞。
71.用于在对象中治疗急性髓细胞性白血病的方法，所述方法包括向所述对象施用与bcl-2抑制剂组合的抗b7-h3抗体。
72.权利要求71所述的方法，其中所述bcl-2抑制剂包含维奈托克。
73.权利要求71或72所述的方法，其中所述抗b7-h3抗体包含根据权利要求1至19中任一项所述的抗体。
74.权利要求69至73中任一项所述的方法，其中所述对象是人对象。
75.权利要求69至74中任一项所述的方法，其中所述对象已被诊断为患有所述癌症。
76.权利要求69至75中任一项所述的方法，其中所述癌症包含血液恶性病。
77.权利要求76所述的方法，其中所述癌症包含白血病。
78.权利要求77所述的方法，其中所述白血病包含急性髓细胞性白血病。
79.权利要求69至75中任一项所述的方法，其中所述癌症包含乳腺癌。
80.权利要求79所述的方法，其中所述乳腺癌包含b7-h3表达乳腺癌。
81.权利要求79或80所述的方法，其中所述乳腺癌包含b7-h3高表达乳腺癌。
82.权利要求79至82中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌包含基底乳腺癌、管腔a型乳腺癌、管腔b型乳腺癌、三阴性乳腺癌或her2富集型乳腺癌。
83.权利要求69至82中任一项所述的方法，其中所述癌症包含b7-h3+表达癌症。
84.权利要求69至83中任一项所述的方法，其中所述癌症包含b7-h3高表达癌症。
85.权利要求69至84中任一项所述的方法，其中所述对象已被确定为与对照相比在来自所述对象的生物样品中具有高表达的b7-h3。
86.权利要求85所述的方法，其中所述对照包含非癌性细胞中b7-h3的表达水平。
87.权利要求85或86所述的方法，其中来自所述对象的生物样品包含乳腺癌细胞，并且其中所述对照包含非癌性乳腺导管中b7-h3的表达水平。
88.权利要求69至87中任一项所述的方法，其中向所述对象施用细胞，并且其中所述细胞是自体的。
89.权利要求69至87中任一项所述的方法，其中向所述对象施用细胞，并且其中所述细胞是同种异体的。
90.权利要求69至89中任一项所述的方法，其中所述对象先前已针对所述癌症进行过治疗。
91.权利要求90所述的方法，其中所述对象已被确定为对该先前治疗具有抗性。
92.权利要求69至91中任一项所述的方法，其中所述方法还包括施用另外的治疗。
93.权利要求92所述的方法，其中所述另外的治疗包含化学治疗。
94.权利要求93所述的方法，其中所述化学治疗包含阿糖胞苷和/或柔红霉素。
95.权利要求92至94中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗包含靶向治疗。
96.权利要求95所述的方法，其中所述靶向治疗包含flt3抑制剂、idh抑制剂、bcl-2抑制剂或hedgehog途径抑制剂中的一种或更多种。
97.权利要求95或96所述的方法，其中所述靶向治疗包含以下中的一种或更多种：米哚妥林、吉瑞替尼、艾伏尼布、恩西地平、吉妥珠单抗奥唑米星、维奈托克和格拉吉布。
98.权利要求97所述的方法，其中所述靶向治疗包含维奈托克。
99.权利要求92至98中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段、多肽、car、组合物或细胞与所述另外的治疗的组合增强nk细胞介导的对癌细胞的杀伤。
100.权利要求69至99中任一项所述的方法，其中所述癌症包含i、ii、iii或iv期癌症。
101.权利要求69至100中任一项所述的方法，其中所述癌症包含转移性和/或复发性癌症。
102.权利要求69至101中任一项所述的方法，其中所述癌症是b7h3阳性癌症。
103.权利要求69至102中任一项所述的方法，其中所述对象已被确定为具有b7h3阳性癌细胞。
104.用于评价来自对象的样品的方法，所述方法包括使来自所述对象的生物样品或其提取物与至少一种权利要求1至36中任一项所述的抗体、抗原结合片段或多肽接触。
105.权利要求104所述的方法，其中所述至少一种抗体、抗原结合片段或多肽与可检测标记有效连接。
106.权利要求104或105所述的方法，其中所述方法还包括在允许所述抗体、抗原结合片段或多肽与所述生物样品或其提取物中的抗原结合的条件下孵育所述抗体、抗原结合片段或多肽。
107.权利要求104至106中任一项所述的方法，其中所述方法还包括检测抗原与所述抗体、抗原结合片段或多肽的结合。
108.权利要求104至107中任一项所述的方法，其中所述方法还包括使所述生物样品与至少一种捕获抗体、抗原或多肽接触。
109.权利要求108所述的方法，其中所述至少一种捕获抗体、抗原结合片段或多肽包含至少一种权利要求1至36中所述的抗体、抗原结合片段或多肽。
110.权利要求108或109所述的方法，其中所述捕获抗体与固体支持物连接。
111.权利要求104至110中任一项所述的方法，其中所述生物样品包含血液样品、组织样品或通过活检获得的样品。
112.用于在对象中治疗癌症的方法，其包括在对来自所述对象的生物样品进行b7-h3表达分析之后，向所述对象施用抗癌治疗。
113.权利要求112所述的方法，其中所述抗癌治疗包含b7-h3靶向剂。
114.权利要求112或113所述的方法，其中所述生物样品已被确定为具有高表达的b7-h3。
115.权利要求114所述的方法，其中所述生物样品已被确定为相对于对照具有高表达的b7-h3，其中所述对照为截止值，或者其中所述对照为来自对象的生物样品中b7-h3表达的水平或者来自被确定为未患有癌症的对象的生物样品中b7-h3表达的平均水平。
116.权利要求112至115中任一项所述的方法，其中所述癌症包含血液恶性病。
117.权利要求116所述的方法，其中所述癌症包含白血病。
118.权利要求117所述的方法，其中所述白血病包含急性髓细胞性白血病。
119.权利要求112至115中任一项所述的方法，其中所述癌症包含乳腺癌。
120.权利要求119所述的方法，其中所述乳腺癌包含b7-h3表达乳腺癌。
121.权利要求119至120中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌包含基底乳腺癌、管腔a型乳腺癌、管腔b型乳腺癌、三阴性乳腺癌或her2富集型乳腺癌。
122.权利要求112至121中任一项所述的方法，其中所述癌症包含b7-h3+表达癌症。
123.权利要求112至122中任一项所述的方法，其中所述癌症包含b7-h3高表达癌症。
124.权利要求112至123中任一项所述的方法，其中所述癌症包含实体瘤。
125.权利要求112至124中任一项所述的方法，其中所述方法还包括施用至少一种另外的抗癌治疗。
126.权利要求112至125中任一项所述的方法，其中所述至少一种另外的抗癌治疗是手术治疗、化学治疗、放射治疗、激素治疗、免疫治疗、小分子治疗、受体激酶抑制剂治疗、抗血管生成治疗、细胞因子治疗、冷冻治疗或生物治疗。
127.权利要求112至126中任一项所述的方法，其中所述生物样品包含组织样品、癌性样品、肿瘤样品或获自活检的样品。
128.用于对患有癌症的对象进行预后或用于预测癌症对象对抗癌治疗的响应的方法，所述方法包括评价来自所述对象的生物样品的b7-h3表达。
129.权利要求128所述的方法，其中所述抗癌治疗包含b7-h3靶向剂。
130.权利要求128或129所述的方法，其中所述生物样品已被评价为具有高b7-h3表达。
131.权利要求130所述的方法，其中所述对象被预后为具有不利临床结局的高风险。
132.权利要求130或131所述的方法，其中所述对象被预测为响应包含b7-h3靶向治疗的抗癌治疗。
133.权利要求128或129所述的方法，其中所述生物样品已被评价为具有低b7-h3表达。
134.权利要求133所述的方法，其中所述对象被预后为具有有利的临床结局。
135.权利要求133或134所述的方法，其中所述对象用抗癌治疗进行治疗，并且其中所述抗癌治疗不包括b7-h3靶向剂。
136.权利要求131至135中任一项所述的方法，其中所述临床结局包含总存活、无病存活、无进展存活、进展时间和客观响应率中的一者或更多者。
137.权利要求128至136中任一项所述的方法，其中所述癌症包含血液恶性病。
138.权利要求137所述的方法，其中所述癌症包含白血病。
139.权利要求138所述的方法，其中所述白血病包含急性髓细胞性白血病。
140.权利要求128至136中任一项所述的方法，其中所述癌症包含乳腺癌。
141.权利要求140所述的方法，其中所述乳腺癌包含b7-h3表达乳腺癌。
142.权利要求140至141中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌包含基底乳腺癌、管腔a型乳腺癌、管腔b型乳腺癌、三阴性乳腺癌或her2富集型乳腺癌。
143.权利要求128至142中任一项所述的方法，其中所述癌症包含b7-h3+表达癌症。
144.权利要求128至143中任一项所述的方法，其中所述癌症包含b7-h3高表达癌症。
145.权利要求128至144中任一项所述的方法，其中所述癌症包含实体瘤。
146.权利要求128至145中任一项所述的方法，其中所述方法还包括施用至少一种另外的抗癌治疗。
147.权利要求146所述的方法，其中所述至少一种另外的抗癌治疗是手术治疗、化学治疗、放射治疗、激素治疗、免疫治疗、小分子治疗、受体激酶抑制剂治疗、抗血管生成治疗、细胞因子治疗、冷冻治疗或生物治疗。
148.权利要求128至147中任一项所述的方法，其中所述生物样品包含组织样品、癌性样品、肿瘤样品或获自活检的样品。
149.权利要求113至148中任一项所述的方法，其中所述b7-h3靶向剂包含抗体、多肽、抗体的抗原结合片段、单链可变片段(scfv)或嵌合抗原受体(car)。
150.权利要求113至149中任一项所述的方法，其中所述b7-h3靶向剂包含含有编码抗b7h3抗体、抗b7h3 scfv、多肽或car的核酸的细胞。
151.权利要求149...
【专利技术属性】
技术研发人员：文卡塔·洛凯什·巴图拉，汉斯约尔格·比林，
申请(专利权)人：得克萨斯州大学系统董事会，
类型：发明
国别省市：
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