＊＊＊ （Ⅰ） 通式（Ⅰ）代表的化合物或其盐，它们的制备方法及中间体，其中Ｒ代表氢或甲基；Ｒ↑［１］代表氢，卤素，羟基，苄氧基，氨基或羟甲基；Ｒ↑［２］代表氢，羟甲基，ＮＨＲ↑［３］，ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［４’］或硝基；Ｒ↑［６］代表氢或低级烷基；Ｘ是氮，氧，硫或亚甲基，条件是当Ｘ代表氮、氧或硫时，Ｒ↑［９］代表氢，而Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］之一代表氢，另一个代表氢、氨基、乙酰氨基或羟基，当Ｘ代表亚甲基时，Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］各自代表氢，而Ｒ↑［９］代表氢，氨基等等。它们有β－３肾上腺素受体兴奋剂并用作治疗和预防糖尿病、肥胖、高脂血等的药物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的三环化合物和含有这种三环化合物的药物组合物。过去，一般认为β-肾上腺素受体分为两组β1和β2，其中β1的刺激导致心率增加，β2的刺激导致平滑肌组织松弛和血压下降。Arch等人发现了一种化合物，它对β1和β2缺乏活性但却能使脂肪细胞脂解，由此他们弄清楚了第三种受体的存在〔自然，309，163-165(1984)〕。之后，又弄清楚了它的基本结构〔Emorine等人科学，第245卷，1118-1121(1989)〕并将该受体命名为β3。最近，有研究表明显示出β3-活性的化合物可用作预防糖尿病、肥胖、高脂血、消化性疾病和抑郁症的药物〔国际肥胖杂志8(增刊1)，93-102(1984)；自然，309，163-165(1984)；美国专利No．5，120，766；英国药理学杂志，103，1351-1356(1991)；欧洲药理学杂志，219，193-201(1992)〕。文献中已报道了许多与β3相关的化合物，例如，在EP 023 385和在《未来药物》，第16卷，797-800(1991)中公开的具有下列分子结构的 在EP 0 455 006和医药化学杂志，第35卷，3081-3084(1992)中公开的具有下列分子结构的化合物(CL316，243) 在WO 9429290中公开的具有下列分子结构的化合物 和在EP 0 659 737的实施例1中公开的具有下列分子结构的化合物 所有这些化合物的分子结构都明显不同于按照本专利技术的化合物。已知在EP 171 702中公开了一种显示出增加心肌收缩强度和对抗肥胖的功效的化合物，它由下列结构式代表 它不同于按照本专利技术的化合物，因为它对心脏有强药理学活性，且具有与按照本专利技术的化合物非常不同的分子结构。另外，在日本专利公开昭55-53262和昭58-41860中公开了一种显示出α，β-阻断活性，即降低血压功效的化合物，它由下列结构式代表 在DE 2 651 572中公开了一种显示出血管舒张功效的化合物，它由下列结构式代表 它们在分子结构和功效上均不同于按照本专利技术的化合物。仍然需要一种新的和有效的能用于治疗和预防与β3相关的疾病如糖尿病、肥胖和高脂血的药剂。为了满足现存的需要，专利技术人通过合成各种化合物并检验它们的功效而进行了充分的研究，并发现了由下列通式(Ⅰ)代表的新的三环化合物具有降低血糖值和分解脂肪功效的β3-活性，由此完成了本专利技术。因此，本专利技术在于由通式(Ⅰ)代表的化合物或其盐 其中R代表氢原子或甲基，R1代表氢原子，卤原子，羟基，苄氧基，氨基或羟甲基，R2代表氢原子，羟甲基，NHR3，SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氢原子，甲基，SO2R5，甲酰基或CONHR6’，R5是低级烷基，苄基或NR4R4’，R6’是氢原子或低级烷基，R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氢原子，低级烷基或苄基，R6代表氢原子或低级烷基，X代表仲氮原子，氧原子，硫原子或亚甲基，当X为仲氮原子、氧原子或硫原子时，R9代表氢原子，而R7和R8之一为氢原子，另一个为氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基，或者，当X为亚甲基时，R7和R8均为氢原子，而R9代表氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基，*1代表不对称碳原子，*2表示若R6为低级烷基，则该碳原子不对称。按照本专利技术，卤原子的实例是氟原子，氯原子，溴原子或碘原子，其中氟原子和氯原子是优选的。在本专利技术的上下文中，“低级烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。在式(Ⅰ)中，R优选为氢原子，但出于要提供更高的选择性的原因，R也可有利地为甲基。R1代表氢原子，卤原子，羟基，苄氧基，氨基或羟甲基。由通式(Ⅰ)代表的化合物的优选实例是其中R1代表氢原子。同样优选的由通式(Ⅰ)代表的化合物的实例是其中R1代表氨基或羟甲基。另外优选的由通式(Ⅰ)代表的化合物的实例是其中R1代表卤原子或羟基或苄氧基。R2代表氢原子，羟甲基，NHR3，SO2NR4R4’或硝基。由通式(Ⅰ)代表的化合物的优选实例是其中R2为氢原子。同样优选的由通式(Ⅰ)代表的化合物的实例是其中R2为羟甲基或硝基。另外优选的由通式(Ⅰ)代表的化合物的实例是其中R2代表NHR3或SO2NR4R4’。基团NHR3中的R3可以是氢原子，甲基，SO2R5，甲酰基或CONHR6’，其中NHR3特别优选为NH2，NHMe，NHSO2R5和NHCONHR6’，其中NHSO2R5是更为优选的。在基团NHSO2R5中，R5代表低级烷基，苄基或NR4R4’。R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氢原子，低级烷基或苄基，其中R4和R4’之一优选为氢。NR4R4’的具体实例包括氨基，甲氨基，乙氨基，丙氨基，苄氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，甲基乙氨基，甲基丙氨基和甲基苄氨基，其中优选甲氨基和二甲氨基。因此，优选的NHSO2R5的具体实例包括NHSO2Me，NHSO2Et，NHSO2CH2Ph，NHSO2NH2，NHSO2NHMe，NHSO2NHEt，NHSO2NMe2，NHSO2NEt2，NHSO2NMeEt和NHSO2NMeCH2Ph。基团NHCONHR6’中的R6’是氢原子或低级烷基。NHCONHR6’的具体实例包括NHCONH2，NHCONHMe，NHCONHEt和NHCONHPr。关于基团R2代表的SONR4R4’，基团R4和R4’的含义如上，可以彼此相同或不同且各自代表氢原子、低级烷基或苄基，其中优选R4和R4’之一为氢原子。因此，基团SO2NR4R4’的具体实例包括SO2NH2，SO2NHMe，SO2NHEt，SO2NMe2，SO2NEt2，SO2NHCH2Ph和SO2NMeCH2Ph。R6代表氢原子或低级烷基。优选的实例包括氢原子，甲基和乙基。本文中优选其代表氢原子。X代表仲氮原子，氧原子，硫原子或亚甲基。优选的化合物的实例是其中X为仲氮原子，即三环骨架由咔唑基构成。此处基团R7，R8和R9的含义如上所述。通式(Ⅰ)中的符号*1表示不对称碳原子，且当R6为低级烷基时，符号*2也表示不对称碳原子。在这种情况下，通式(Ⅰ)化合物可以有四种异构体，即由(*1，*2)的顺序代表的(R，R)，(R，S)，(S，S)和(S，R)。当R6为氢原子时，可能有两种异构体。本专利技术不仅包含每种旋光纯的异构体，而且包含两种任意选择的异构体、三种任意选择的异构体和所有四种异构体的混合物。从开发药理活性的观点考虑，乙醇氨基链中的不对称碳原子(*1)可优选具有绝对构型(R)。考虑到N--1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺的不对称碳原子(*1)，特别优选的实例为R-羟基化合物。对于按照本专利技术的化合物，有几组非常有益的取代基组合。在下文中，若无特别的说明，则通式(Ⅰ)中的符号R6，X，R7，R8，R9，*1和*2的含义如上定义。当按照本专利技术的通式(Ⅰ)化合物中的R2代表羟甲基，NHR3，SO2NR4R4’或硝基时，优选基团R1在4-或5-位，其中优选的情况是R1在4-位。当R2为氢原子时，更优选R1在2-位。按照本专利技术的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其盐的优选实例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的组合为“R代表氢原子，R1代表氢原子，卤原子，羟基，苄氧本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备通式（Ⅱ）所示化合物的方法：＊＊＊ （Ⅱ）其中Ｒ↑［１’］代表氢原子，卤原子，被保护基团Ａ保护的羟基，被乙酰基保护的氨基或被乙酰基保护的羟甲基，Ｒ↑［２’］代表ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［４’］或硝基，其中Ｒ↑［４］和Ｒ↑ ［４’］可以相同或不同且独立地为氢原子，低级烷基或苄基，Ａ’代表羟基的保护基团，Ｂ代表溴原子或碘原子，［＊］↑１表示绝对构型为（Ｒ）的不对称碳原子，所述方法包括下列步骤：（１）将通式（Ⅴ）所示化合物不对称还原：＊＊＊ （Ⅴ） 其中Ｒ↑［１’］，Ｒ↑［２’］，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［４’］各自如上所定义；（２）任选用碘原子取代溴原子；和（３）保护在步骤（１）中形成的羟基，形成通式（Ⅱ）的化合物。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：三好诗郎，小川行平，
申请(专利权)人：旭化成株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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