用于带涂层表面的促粘附底漆制造技术

本发明专利技术涉及用于带涂层表面的促粘附底漆，具体涉及可扩张的医疗装置，包括多个细长撑条，形成可从第一直径扩张至第二直径的基本圆柱形的装置。可将多种不同的有益药剂装载进所述撑条内的不同开口中用于递送至组织。为治疗诸如再狭窄之类的病症，将不同药剂装载进所述装置内的不同开口中以解决再狭窄所涉及的不同生物过程，并且以与所治疗的所述生物过程相匹配的不同释放动力学进行递送。还可使用来自相同的所述药物递送装置的所述不同药剂来解决不同的疾病。另外，可将抗血栓形成剂固定至所述医疗装置的表面的至少一部分用于防止亚急性血栓形成。可利用底漆来确保所述不同药剂保持固定在所述装置上以及彼此固定。

【技术实现步骤摘要】
用于带涂层表面的促粘附底漆
本专利技术涉及组织支承医疗装置，更具体地讲涉及不可移除的可扩张式装置，该装置被植入活体动物或人的体腔内以支承器官和保持器官不闭合，并且具有用于将多种有益药剂递送至介入位点的开口以及抗血栓形成剂表面涂层。本专利技术还涉及在抗血栓形成剂涂层与其他治疗剂/聚合物基质之间使用的底漆涂层。
技术介绍
在过去，已经研发出用于植入体内通道中以保持通道不闭合的永久型或可生物降解型装置。这些装置通常是以经皮的方式引入，并经腔运送直至定位在所需位置。然后，以机械方式(例如通过扩张设置在装置内的轴柄或气球)扩张装置，或通过在身体激发时即释放所储存的能量来自身扩张。一旦在体腔内扩张，装置(称为支架)便被封存在身体组织内并保留下来成为永久性植入物。已知的支架设计包括：单丝线圈支架(美国专利No.4,969,458)；焊接金属笼(美国专利No.4,733,665和4,776,337)以及最为著名的在圆周上形成有轴向槽的薄壁金属筒(美国专利No.4,733,665、No.4,739,762和No.4,776,337)。用于支架的已知构造材料包括：聚合物、有机纤维及生物相容性材料，例如，不锈钢、金、银、钽、钛以及形状记忆合金(例如，镍钛合金)。美国专利No.6,241,762公开了一种非棱形支架设计，其可弥补先前的支架的多个性能缺陷，将该专利以引用的方式全文并入本文。另外，该专利中公开的优选实施例提供了具有大的、不变形的撑条和联接元件的支架，该支架可包括孔而不会有损撑条或联接元件或整个装置的机械性质。此外，这些孔可用作将各种有益药剂递送至装置植入位点的大的、受保护的贮器而无需在支架上有表面涂层。通过有益药剂基于支架的局部递送可解决许多的问题，其中一个最为重要的问题是再狭窄。再狭窄是在脉管介入(例如，血管成形术和支架植入)之后可能出现的重大并发症。简单地定义，再狭窄就是由于细胞外基质沉积以及脉管平滑肌细胞增殖而造成脉管腔直径减小的伤口愈合过程，并且其可能最终导致腔的再次变窄或甚至再次闭塞。尽管引入了改进的外科技术、装置和药剂，但据报告显示，在接受血管成形术后的6至12个月内，植入裸金属支架的再狭窄总发生率仍有约25％至约50％。为应对这种情况，经常还需要另外的脉管再通手术，从而增大了患者的创伤和风险。带有各种有益药剂表面涂层的常规支架在减少再狭窄方面已经显示出的令人振奋的结果。例如，美国专利No.5,716,981公开了一种表面涂覆有包含聚合物载体和紫杉醇的组成物的支架。该专利提供了关于涂覆支架表面的方法(例如，喷涂和浸涂)以及涂层自身有利特性的详细描述：对支架应“平滑均匀地进行涂覆，并且让抗血管形成因子得到均匀、可预测地并且长效地释放”。然而，表面涂层几乎不能对有益药剂的释放动力学提供任何实际的控制。这些涂层必须是非常薄，通常5-8微米厚。相比较之下，支架的表面积非常大，以致全部量的有益药剂排入周围组织的扩散路径非常地短。所得的累积药物释放曲线表征为：开始时大量急促释放，继而快速接近渐近线，而非所需的“均匀、长效释放”或线性释放。增加表面涂层的厚度具有改善药物释放动力学的有益效应，包括能更好地控制药物释放并且允许增大药物的装载量。然而，涂层厚度增加会导致支架壁的总厚度增加。出于以下多种原因，这是不可取的，这些原因包括：在植入期间对脉管腔的潜在创伤增加；植入后腔流量横截面减小；以及在扩张及植入期间，涂层受机械失效或损坏的影响增大。涂层厚度是影响有益药剂释放动力学的多个因素的其中一个，因此，限制厚度就会限制可实现的释放速率、持续时间长度等的范围。表面涂层还会限制从支架递送多种药物。例如，假如拟从表面涂层释放出多种药物，则可能不能以容易的方式单独控制释放速率、递送周期及其他释放特性。然而，再狭窄涉及多个生物过程且可通过选择作用于这些不同生物过程的药物组合而得到最有效的治疗。Chao-WeiHwang等人标题为“PhysiologicalTransportForcesGovernDrugDistributionforStent-BasedDelivery(生理转运能力支配着支架式递送的药物分布)”的论文揭示了药物洗脱支架的空间药物分布性质与时间药物分布性质之间的重要相互关系以及细胞药物转运的机制。为了寻求增强的机械性能和结构性质，支架设计已演变为更为复杂的几何形状，支架撑条的圆周上和纵向上的分布有着内在的不均匀性。典型的市售支架便是这种趋势的例子，这些支架在部署于身体内腔时扩张成大致为菱形或多边形的形状。这两种形状都一直用于以表面涂层的形式来递送有益药剂。据研究显示，紧邻撑条的腔组织部分比稍远的组织部分(例如，位于“菱形”撑条格子中间的组织)需要更高浓度的药物。重要的是，对于疏水性有益药剂(例如，迄今为止证明为最为有效的抗再狭窄药的紫杉醇或雷帕霉素)，这种在腔中的药物浓度梯度会随时间推移而增大。由于局部药物浓度及梯度与生物效应密不可分，所以有益药剂源(支架撑条)的初始空间分布就是功效的关键。除了有益药剂欠佳的空间分布以外，带表面涂层的支架还有潜在的缺点。装置涂层中经常使用的某些固定的基质聚合物载体通常会在涂层中无限期地保留着相当百分比的有益药剂。由于这些有益药剂可能是细胞毒素药剂，例如，紫杉醇，所以可能会发生亚急性和慢性问题(例如，慢性炎症、晚期血栓形成)以及脉管的愈合较迟或不彻底。另外，载体聚合物自身常常可引起脉管壁组织发炎。另一方面，在支架表面上使用可生物降解的聚合物载体，可能会在聚合物载体降解后在支架和脉管壁组织之间造成“贴壁不良”或空隙。这些空隙会导致支架与相邻组织之间出现差动运动。所造成的问题包括微磨损和发炎、支架滑移和无法使脉管壁再内皮化。早期的人体临床试验显示，第一代药物递送装置可能存在着某些缺点。植入带药物涂层的支架后6至18个月，对临床试验患者进行的随访检查表明，在相当多的患者中会发生支架撑条与脉管壁的贴壁不良和边缘效应再狭窄。边缘效应再狭窄发生在刚好超出支架近端边缘和远端边缘的地方，进而发展到支架边缘的周围，并且发展进入内部(腔内)空间，患者常常需要再次进行脉管再通手术。另一个潜在的缺点是，支架的扩张会对覆盖在上方的聚合物涂层产生应力，从而致使涂层剥落、断裂或破裂，这会影响药物释放动力学或者引起其他不利的结果。当第一代支架扩张到较大直径时，这些药物涂层支架中会观察到这样的结果，从而到目前为止妨碍着这种支架在较大直径动脉中的使用。此外，这种带涂层的支架在动脉粥样硬化血管中的扩张会对聚合物涂层施加剪切力，从而会致使涂层与下方的支架表面分离。这样的分离可能会再次引起包括涂层碎片的栓塞形成(导致脉管阻塞)在内的不利结果。血栓形成是可通过有益药剂基于支架的局部递送来解决的另一个问题。可用抗血栓形成剂以及一种或多种治疗剂涂覆支架，用于治疗再狭窄。然而，取决于支架表面上的涂层，例如抗血栓形成药物涂层，可优选使用额外的层或底漆层来提高其他治疗剂与支架涂层表面的粘附。
技术实现思路
本专利技术的用于带肝素涂层的表面的促粘附底漆克服了上面简单描述的那些困难。根据一个方面，本专利技术涉及一种植入式医疗装置。该植入式医疗装置包括：管腔内支架，其内具有多个开口；第一涂层，其包含固定至该管腔内支架的表面以及该多个开口的表面的至本文档来自技高网...

【技术保护点】
植入式医疗装置，包括：管腔内支架，其内具有多个开口；包含具有第一电荷的材料的第一涂层，其固定至所述管腔内支架的表面和所述多个开口的表面的至少一部分上；包含具有第二电荷的材料的第二涂层，其固定至所述第一涂层的至少一部分上，所述第二电荷与所述第一电荷相反；以及至少一种治疗剂，其沉积在所述多个开口中的至少一个中，其中所述第二涂层构造为所述第一涂层与所述至少一种治疗剂之间的中间层。

【技术特征摘要】
US 2008-12-16 12/3357411.植入式医疗装置，包括：基本圆柱形的管腔内支架，其能够从用于递送进脉管内的第一直径扩张至用于扩张所述脉管的第二直径，所述管腔内支架具有腔内表面和腔外表面，所述腔内表面和所述腔外表面之间的距离限定了所述管腔内支架的壁厚度，所述管腔内支架还包括从所述腔内表面延伸至所述腔外表面的多个开口；包括多个层的底漆层，所述底漆层覆盖所述腔内表面、所述腔外表面和所述多个开口的表面；包含具有第一电荷的材料的第一涂层，其固定至所述底漆层；包含具有第二电荷的材料的第二涂层，其仅在所述多个开口内固定至所述第一涂层，所述第二电荷与所述第一电荷相反；以及至少一种治疗剂，其沉积在所述多个开口中的至少一个中，其中所述第二涂层构造为所述第一涂层与所述至少一种治疗剂之间的中间层，所述第二涂层包含聚合物缀合物，其中所述聚合物缀合物包含第一组分和第二组分，所述第一组分包含可生物吸收的聚合物，所述第二组分选自由如下物质组成的组：低聚精氨酸肽、聚赖氨酸、聚(精氨酸)、鱼精蛋白、聚(二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯、聚(二甲基氨基乙基丙烯酸酯)和聚(乙烯亚胺)。2.根据权利要求1所述的植入式医疗装置，其中所述第一涂层包含抗血栓形成剂。3.根据权利要求2所述的植入式医疗装置，其中所述抗血栓形成剂包含多糖。4.根据权利要求3所述的植入式医疗装置，其中所述多糖包括硫酸化多糖。5.根据权利要求3所述的植入式医疗装置，其中所述多糖包括肝素。6.根据权利要求1所述的植入式医疗装置，其中所述第二涂层包含聚合物型阳离子。7.根据权利要求6所述的植入式医疗装置，其中所述聚合物型阳离子选自由如下物质组成的组：低聚精氨酸肽、聚赖氨酸、聚(精氨酸)、鱼精蛋白、聚(二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯、聚(二甲基氨基乙基丙烯酸酯)和聚(乙烯亚胺)。8.根据权利要求1所述的植入式医疗装置，其中所述可生物吸收的聚合物包括乳酸-羟基乙酸共聚物。9.根据权利要求8所述的植入...

【专利技术属性】
技术研发人员：V达夫，R法洛蒂科，C李，TM阮，TL帕克，JZ赵，
申请(专利权)人：科迪斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]