【技术实现步骤摘要】
本公开属于医药，具体的涉及苯并吡唑类化合物及其作为fgfr抑制剂的应用。
技术介绍
1、fgfr(fibroblast growth factor receptor,成纤维细胞生长因子受体)是一种跨膜受体型酪氨酸激酶，家族主要包含四个成员fgfr1、2、3及4。fgfr与其配体fgf(成纤维细胞生长因子，fibroblast growth factor)结合后，引起受体二聚化进而使激酶区的酪氨酸残基磷酸化而激活受体，随后活化的fgfr进一步激活下游的ras/raf、pi3k/akt、jak/stat以及plcγ等信号通路，参与调节细胞增殖、凋亡、迁移、损伤组织的修复以及新生血管生成等多个过程。正常生理条件下fgfr信号通路受到严格调控，处于弱活化水平。而其过度活化后往往会导致肿瘤的发生、发展。fgfr异常活化的分子机制主要包括1)基因扩增；2)基因突变；3)基因易位导致的基因融合等。例如：fgfr2基因扩增发生在胃癌(5～10％)、fgfr2基因易位发生在肝内胆管癌(14％)，fgfr2基因突变发生在子宫内膜癌(12～14％)。而fgfr3的基因异常最常见于膀胱癌，包括基因突变(60～80％的非肌肉侵袭性膀胱癌和15～20％的肌肉侵袭性膀胱癌)、基因易位(3～6％)和基因扩增(发生率未见报道)；其次是骨髓瘤，15～20％的骨髓瘤患者具有fgfr3基因易位。以上fgfr的基因异常中，部分已证实与患者的不良预后相关。
2、鉴于fgfr信号通路在肿瘤治疗中的重要性，针对fgfr信号通路的靶向治疗近年来已成为肿瘤治疗领域的研
技术实现思路
1、本公开提供了苯并吡唑类化合物及其药学上可接受的盐。所述的化合物可选择性抑制fgfr3的活性，从而影响生物学功能。
2、具体的，本公开提供了一种式(i)所示化合物或其异构体或其药学上可接受的盐，
3、
4、其中，
5、z选自-o-、-s-、-nh-或-n(c1-c6烷基)-；
6、环a选自c3-c6环烷基、4-10元杂环基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基；
7、r1选自cn、oh、nh2、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、4-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、4-6元杂环基或5-6元杂芳基任选地被r1a取代；
8、r2选自h、cn、oh、nh2、卤素、c1-c6烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、4-6元杂环基或5-6元杂芳基；
9、r3选自h、cn、oh、卤素、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基；
10、r4、r5、r6独立地选自h、cn、oh、nh2、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、4-6元杂环基、c6-c10芳基或5-6元杂芳基，所述c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、4-6元杂环基、c6-c10芳基或5-6元杂芳基任选地被r1a取代；
11、r1a选自卤素、oh、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基；
12、x1、x2独立地选自n或c；
13、x3选自n或cr8；
14、x4选自n或cr7；
15、r7、r8独立地选自h、卤素、cn、oh、-n(r7a)2、-c(＝o)r7a、-c(＝o)or7a、-c(＝o)n(r7a)2、-nhc(＝o)r7a、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、4-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、4-10元杂环基或5-10元杂芳基任选地被r7b取代；
16、每一个r7a独立地选自h、卤素、cn、oh、-s(o)2r7b、c1-c6氘代烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、4-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、4-10元杂环基或5-10元杂芳基任选地被r7b取代；
17、r7b选自nh2、＝o、-nhc1-c3烷基、-n(c1-c3烷基)2或c1-c6烷基；
18、或者，r7、r8及其连接的原子共同形成5-10元杂环基，所述5-10元杂环基任选地被r9取代；
19、r9选自卤素、oh、cn、＝o、-s(o)2c1-c3烷基、-nhr9a、-n(r9a)2、-c(＝o)r9a、-c(＝o)nhr9a、-c(＝o)n(r9a)2、-nhc(＝o)r9a、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、4-10元杂环基或5-10元杂芳基；
20、r9a选自h、卤素、cn、oh、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、4-6元杂环基或5-6元杂芳基,所述c3-c6环烷基、4-6元杂环基或5-6元杂芳基任选地被c1-c6烷基取代；
21、n选自0、1、2、3或4。
22、在一些实施方案中，z选自-o-。
23、在一些实施方案中，环a选自c6-c10芳基或5-10元杂芳基。
24、在一些实施方案中，环a选自苯基或5-6元杂芳基。
25、在一些实施方案中，环a选自苯基、吡啶基或嘧啶基。
26、在一些实施方案中，环a为吡啶基。
27、在一些实施方案中，r1选自cn、oh、nh2、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或c3-c6环烷基，所述c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或c3-c6环烷基任选地被r1a取代。
28、在一些实施方案中，r1选自cn、oh、nh2、卤素、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基，所述c1-c6烷基或c1-c6烷氧基任选地被r1a取代。
29、在一些实施方案中，r1选自卤素。
30、在一些实施方案中，r1选自f或cl。
31、在一些实施方案中，r1为cl。
32、在一些实施方案中，r2选自h、cn、oh、nh2、卤素、c1-c6烷基或c1-c6氘代烷基。
33、在一些实施方案中，r2选自c1-c6烷基或c1-c6氘代烷基。
34、在一些实施方案中，r2为ch3。
35、在一些实施方案中，r3选自h、cn、oh、卤素或c1-c6烷基。
36、在一些实施方案中，r3为h。
37、在一些实施方案中，r4、r5、r6独立地选自h、cn、oh、nh2、卤素、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基，所述c1-c6烷基或c1-c6烷氧基任选地被r1a取代。
38、在一些实施方案中，r4、r5、r6独立地选自h。
39、在一些实施方案中，x1、x2至少有一个选自n。
40、在一些实施方案中，x3选自cr8。
41、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)所示化合物或其异构体或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其异构体或其药学上可接受的盐，其中，Z选自-O-。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)所示化合物或其异构体或其药学上可接受的盐，其中，环A选自C6-C10芳基或5-10元杂芳基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的式(I)所示化合物或其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1选自CN、OH、NH2、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基任选地被R1a取代。
5.根据权利要求1-4任一项所述的式(I)所示化合物或其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2选自H、CN、OH、NH2、卤素、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基；R3选自H、CN、OH、卤素或C1-C6烷基。
6.根据权利要求1-5任一项所述的式(I)所示化合物或其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R4、R5、R6独立地选自H、CN、OH、NH2、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，所述C1
7.根据权利要求1-6任一项所述的式(I)所示化合物或其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R7选自卤素、CN、OH、-N(R7a)2、-C(＝O)R7a、-C(＝O)OR7a、-C(＝O)N(R7a)2、-NHC(＝O)R7a、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基任选地被R7b取代。
8.根据权利要求1-7任一项所述的式(I)所示化合物或其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R8选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基，所述C1-C6烷基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基任选地被R7b取代。
9.根据权利要求1-8任一项所述的式(I)所示化合物或其异构体或其药学上可接受的盐，其中，n选自1或2。
10.根据权利要求1-9任一项所述的式(I)所示的化合物或其异构体或其药学上可接受的盐选自式(II)所示的化合物或其异构体或其药学上可接受的盐，
11.根据权利要求1-10任一项所述的式(I)所示的化合物或其异构体或其药学上可接受的盐选自式(II-1)所示的化合物或其异构体或其药学上可接受的盐，
12.根据权利要求1-10任一项所述的式(I)所示的化合物或其异构体或其药学上可接受的盐选自式(II-2)所示的化合物或其异构体或其药学上可接受的盐，
13.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其异构体或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其异构体或其药学上可接受的盐：
14.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-13中任一项所述的式(I)所示化合物或其异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
15.权利要求1-13中任一项所述的式(I)所示化合物或其异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求14所述药物组合物在制备预防或者治疗由FGFR3介导的疾病药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.式(i)所示化合物或其异构体或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的式(i)所示化合物或其异构体或其药学上可接受的盐，其中，z选自-o-。
3.根据权利要求1或2所述的式(i)所示化合物或其异构体或其药学上可接受的盐，其中，环a选自c6-c10芳基或5-10元杂芳基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的式(i)所示化合物或其异构体或其药学上可接受的盐，其中，r1选自cn、oh、nh2、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或c3-c6环烷基，所述c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或c3-c6环烷基任选地被r1a取代。
5.根据权利要求1-4任一项所述的式(i)所示化合物或其异构体或其药学上可接受的盐，其中，r2选自h、cn、oh、nh2、卤素、c1-c6烷基或c1-c6氘代烷基；r3选自h、cn、oh、卤素或c1-c6烷基。
6.根据权利要求1-5任一项所述的式(i)所示化合物或其异构体或其药学上可接受的盐，其中，r4、r5、r6独立地选自h、cn、oh、nh2、卤素、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基，所述c1-c6烷基或c1-c6烷氧基任选地被r1a取代。
7.根据权利要求1-6任一项所述的式(i)所示化合物或其异构体或其药学上可接受的盐，其中，r7选自卤素、cn、oh、-n(r7a)2、-c(＝o)r7a、-c(＝o)or7a、-c(＝o)n(r7a)2、-nhc(＝o)r7a、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基，所述c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈祥，祝伟，汪涛，李正涛，
申请(专利权)人：海南先声再明医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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