α－烷酰基－β－取代苯酰基－β－苯丙酰苯胺、合成及用途制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术系一种具有如右分子式的α－烷酰基－β－取代苯酰基－β－苯丙酰苯胺，其中，Ｒ↓［１］＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、Ｃ（ＣＨ↓［３］）、ＯＣＨ↓［３］，Ｒ↓［２］＝ＣＨ↓［３］，ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］，当Ｒ↓［１］＝Ｆ时，Ｒ↓［２］≠ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］。该化合物系由苯乙酸为原料、酰氯化、付－克反应溴化和取代偶联反应制得，不仅适用于Ｒ↓［１］＝Ｆ时，Ｒ↓［２］＝ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］的化合物合成，而且原料易得、成本低廉、条件温和、操作简便，适于工业化生产。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类1,4-二羰基化合物、合成及用途，即α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺、合成及用途。1,4-二羰基化合物是一类重要的有机合成中间体，尤其对于吡咯类衍生物的制备，利用该类化合物与伯胺关环是应用最为广泛的一种方法。比如羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂Atorvastatin，一种迄今为止最有效的降血脂化合物，即是一种含有吡咯结构单元的化合物，其合成前体为1,4-二羰基化合物α-异丁酰基-β-对氟苯酰基-β-苯丙酰苯胺。文献[Tetrahedron Lett.,1992,33(17),2283～2284]公开了α-异丁酰基-β-对氟苯酰基-β-苯丙酰苯胺的合成方法，其中需经过2-异丁酰基-3-苯基丙烯酰苯胺与对氟苯甲醛的Stetter反应。该步反应需20％摩尔量的噻唑盐衍生物做催化剂，成本较高，且反应条件苛刻，从我们的实验结果看，其收率不高，重复性亦不是很好。所以，很有必要寻求更为有效和廉价的合成途径来制备这一化合物，特别是在以Atorvastatin为成分的降血脂药物(如Lipitor，Sortis等)成功上市，并日益成为国际市场上的主流降血脂药物的今天，这一工作显得尤具意义。所以人们期望开发出合成α-异丁酰基-β-对氟苯酰基-B-苯丙酰苯胺的更为经济、便利的新方法。本专利技术的目的之一是提供α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺。本专利技术的目的之二是提供合成α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的方法。而且，该方法可以作为合成这一类化合物的通用方法。利用该方法可合成出一系列未见文献报道的1,4-二羰基化合物。本专利技术的目的之三是提供上述α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的用途。本专利技术的α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺具有如下分子式 其中，R1=H、F、Cl、CH3、CH2CH3、C(CH3)3、OCH3，R2=CH3，CH(CH3)2.且当R1=F时，R2≠CH(CH3)2。本专利技术的方法是先以苯乙酸为原料制得其酰氯衍生物，然后与取代苯化合物进行付-克反应，得到1-取代苯基-2-苯乙酮。将该化合物溴化得到2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮，然后在碱性条件下与烷酰基乙酰苯胺反应，制得目标产物。其反应式如下 其中R1=H,F,Cl,CH3,CH2CH3,C(CH3)3,OCH3；R2=CH3,CH(CH3)2，且当R1=F时，R2≠CH(CH3)2。反应式中，1酰氯化；2付-克反应；3溴化；4取代偶联反应。具体来说，本专利技术所提供的合成方法是酰氯化反应是在溶剂中和室温-回流温度时，以苯乙酸作为原料和酰氯化试剂反应1-6小时，所述的酰氯化试剂是SOCl2、PCl3、PCl5或POCl3，其中苯乙酸与酰氯化试剂摩尔比为1∶0.5-5。推荐的摩尔比为1∶1.0-1.5，反应温度为60～90℃，时间为2～3小时。付-克反应是以上述酰氯化反应所得苯乙酰氯为原料，分子式为 的取代苯作为芳基化试剂，在溶剂中和路易斯酸的催化作用下，于0-50℃反应1-24小时，得到分子式为 的1-取代苯基-2-苯乙酮，其中苯乙酰氯、取代苯和催化剂的摩尔比为1∶0.5-5∶0.8-2。所述的路易斯酸是无水三氯化铝、氯化锡等。以1-取代苯基-2-苯乙酮为原料，用Br2、Br2/Fe或N-溴代丁二酰亚胺(NBS)作为溴化剂，过氧化苯甲酰或偶氮二异丙腈作为引发剂，1-取代苯基-2-苯乙酮、溴化剂和引发剂的摩尔比为1∶1-4∶0-0.02，反应温度为室温-90℃。反应0.5-24小时后生成分子式为 的2-溴-1－取代苯基-2-苯乙酮。其中，利用Br2/Fe为溴化试剂的溴化反应中，铁粉与液溴摩尔比为1∶0.4-2，最佳反应温度范围为40-70℃，最佳时间为1-3小时。利用NBS为溴化剂的溴化反应时，需加引发剂，1-对氟苯基-2-苯乙酮、NBS和引发剂的最佳摩尔比为1∶1-2∶0.001-0.02，最佳反应温度范围为70-85℃，最佳时间为3-5小时。以2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮为原料，与分子式为的异丁酰基乙酰苯胺 的异丁酰基乙酰苯胺在无机碱及溶剂作用下，发生取代偶联反应，得到α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺。其中2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮、异丁酰基乙酰苯胺和无机碱的摩尔比为1∶1-5∶0-2。无机碱的存在有利反应进行，推荐2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮和无机碱的摩尔比为1∶1-2。反应温度为室温至100℃，反应时间为2-24小时。最佳反应温度范围为25-40℃，最佳时间为5-12小时。所述的无机碱是NaH、NaOMe、NaOEt、Na、K、KH或KOMe等。上述反应中所述的溶剂可以是乙醚、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、苯或甲苯中的任一种或上述溶剂的混合溶剂。上述各反应中延长反应时间对反应均无影响。本专利技术对于制备α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺，与现有技术相比，克服了通过Stetter反应而带来的高成本和苛刻条件，具有反应原料易得、成本低、条件温和、反应易于操作等优点，尤其易于工业化生产。其中对于制备1-取代苯基-2-苯乙酮类化合物，本专利技术较之通常采用的通过Grignard反应，然后氧化等方法，明显具有条件温和、操作方便的优点。以下实施例有助于理解本专利技术，但不限于本专利技术的内容实施例1α-异丁酰基-β-对氟苯酰基-β-苯丙酰苯胺的制备1、酰氯化在装有回流冷凝管、CaCl2干燥管和碱液吸收装置的的1升三口瓶中，加入1mol苯乙酸、250ml二氯乙烷或环己烷，搅拌回流，滴加1～2mol氯化亚砜，滴完后回流2～5小时。然后常压馏去二氟乙烷和过量的氯化亚砜，再减压蒸馏，收集105℃～107℃/17mmHg的馏分136g，收率90％。2、付-克反应在一装有CaCl2干燥管和碱液吸收装置的250ml三口瓶中，加入0.2mol苯乙酰氯、0.2～3mol氟苯和50ml二氯甲烷，N2气保护，室温下分批加入0.2～3molAlCl3，或加入0.2～3mol氯化锡，约1小时加完，然后在室温下搅拌过夜或40℃反应5～10小时，将反应液缓慢倒入过量的NaHCO3水溶液中，分出水相，用二氯甲烷萃取(50ml×2)。合并所有油相，经无水Na2SO4干燥，脱溶剂得到黄色固体。用石油醚重晶，得淡黄色固体37g，熔点63～65℃，收率86％。3、溴化方法一在一装有回流冷凝管和碱液吸收装置250ml的三口瓶中，加入60mmol 1-对氟苯基-2-苯乙酮、100ml四氯化碳及40～90mmol铁粉，油浴加热，搅拌升温至50～70℃，缓慢滴加62mmol液溴的50ml四氯化碳溶液。滴完后在40～60℃搅拌1小时。冷却，过滤，滤液依次用Na2SO3水溶液和水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，脱溶剂，得到黄色油状物16g。此油状物可以不经纯化，直接用于下步反应。方法二在一装有回流冷凝管的250ml三口瓶中，加入60mmol 1-对氟苯基-2-苯乙酮、100毫升四氯化碳及50～80mmol NBS和0.1～0.6g过氧化苯甲酰，搅拌回流1～4小时。冷却，过滤，滤液脱除四氯化碳，得到黄色油状物17g。此油状物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种α－烷酰基－β－取代苯酰基－β－苯丙酰苯胺，其特征是具有如下分子式：＊＊＊其中，Ｒ↓［１］＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［３］、ＯＣＨ↓［３］，Ｒ↓［２］＝ＣＨ↓［３］，ＣＨ（ＣＨ↓ ［３］）↓［２］且当Ｒ↓［１］＝Ｆ时，Ｒ↓［２］≠ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］。

【技术特征摘要】
1．一种α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺，其特征是具有如下分子式 其中，R1=H、F、Cl、CH3、CH2CH3、C(CH3)3、OCH3，R2=CH3，CH(CH3)2且当R1=F时，R2≠CH(CH3)2。2．如权利要求1所述的α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的合成方法，α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺具有如下分子式 其中，R1=H、F、Cl、CH3、CH2CH3、C(CH3)3或OCH3，R2=CH3或CH(CH3)2其特征是包括如下步骤酰氯化反应在溶剂中和反应温度为室温～回流温度，苯乙酸和酰氯化试剂的摩尔比为1∶0.5～5时，反应1-6小时，所述的酰氯化试剂是SOCl2、PCl3、PCl5或POCl3；付-克反应在溶剂中和反应温度为0-50℃，苯乙酰氟与分子式为 的取代苯作为芳基化试剂，在路易斯酸的催化作用下反应1-24小时，得到分子式为的1-取代苯基-2-苯乙酮，其中苯乙酰氯、取代 苯和催化剂的摩尔比为1∶0.5～5∶0.8～2；溴化反应在溶剂中和室温～90℃，1-取代苯基-2-苯乙酮、溴化试剂和引发剂的摩尔比为1∶1～4∶0～0.02时反应0.5-24小时，生成分子式为 的2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮，所述的溴化剂是Br2、Br2/Fe或N-溴代丁二酰亚胺，所述的引发剂是过氧化苯甲酰或偶氮二异丙腈；取代偶联反应在溶剂中及无机碱作用下，2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮与分子式为 的烷酰基乙酰苯胺在室温至100℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜标，刘勇，黄悦，高雅蓓，沈平华，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，中国科学院有机合成工程研究中心，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]