一种降解受体酪氨酸激酶的双功能化合物及其应用制造技术

本发明专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种降解受体酪氨酸激酶的双功能化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物，该类化合物通过降解受体酪氨酸激酶，特别是盘状结构域受体(discoidin domain receptors，DDRs)，调控下游关键蛋白并进一步起到治疗相关疾病的作用，并显示突出的抑制肿瘤细胞增殖的能力。本发明专利技术开发的结构新颖、生物活性优秀、能安全有效地抑制或降解DDR1的PROTAC化合物，所述化合物可有效降解或抑制受体酪氨酸激酶，尤其是DDR1和/或DDR2，可用于治疗与DDR1以及其他RTK稳态失衡相关的疾病。本发明专利技术进一步将受体酪氨酸激酶靶蛋白募集至特定的E3连接酶并完成泛素化标记和降解，可用于制备预防、诊断或治疗受体酪氨酸激酶(RTK)相关疾病或病症的药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种降解受体酪氨酸激酶的双功能化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物，该类化合物通过降解受体酪氨酸激酶，特别是盘状结构域受体(discoidin domain receptors，ddrs)，调控下游关键蛋白并进一步起到治疗相关疾病的作用，并显示突出的抑制肿瘤细胞增殖的能力。

技术介绍

1、受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases，rtks)位于细胞表面，是一种对多种信号分子例如生长因子、细胞因子和激素具有高度亲和力的受体。作为酪氨酸激酶家族的重要组成部分，受体酪氨酸激酶通过催化下游蛋白酪氨酸磷酸化而参与细胞信号转导。目前已知的rtks有五十多种，可分为20个不同亚族，包括表皮生长因子受体亚族、血管内皮生长因子受体亚族、肝细胞生长因子受体亚族等。他们分别在控制细胞增殖、迁移、分化和代谢过程中起着非常重要的作用。在蛋白结构上，rtks由三个组成部分构成，包括配体结合位点的细胞外结构域(ecd)、疏水的α螺旋区跨膜域以及含有酪氨酸蛋白激酶活性的胞内结构域，而胞内结构域又可以分为近本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种双功能化合物，其特征在于，所述化合物具有如X-L-Y所示的结构，所述X、L、Y部分之间通过共价键连接；其中，

2.根据权利要求1所述的双功能化合物，其特征在于，所述X部分选自如下X1-X6所示的结构，其中，波折线表示X部分与L部分进行共价键连接的位置；

3.根据权利要求1或2所述的双功能化合物，其特征在于，所述Y部分为VHL配体，所述Y部分选择如下Y1-Y3所示的结构，其中，星号(*)位置表示Y部分与L部分共价键连接的位置；

4.根据权利要求1或2所述的双功能化合物，其特征在于，所述Y部分为E3连接酶Cereblon的配体，所述Y部分选自哌啶-...

【技术特征摘要】

1.一种双功能化合物，其特征在于，所述化合物具有如x-l-y所示的结构，所述x、l、y部分之间通过共价键连接；其中，

2.根据权利要求1所述的双功能化合物，其特征在于，所述x部分选自如下x1-x6所示的结构，其中，波折线表示x部分与l部分进行共价键连接的位置；

3.根据权利要求1或2所述的双功能化合物，其特征在于，所述y部分为vhl配体，所述y部分选择如下y1-y3所示的结构，其中，星号(*)位置表示y部分与l部分共价键连接的位置；

4.根据权利要求1或2所述的双功能化合物，其特征在于，所述y部分为e3连接酶cereblon的配体，所述y部分选自哌啶-2,6-二酮类化合物、沙利度胺或其衍生物、来那度胺或其衍生物、泊马度胺或其衍生物。

5.根据权利要求4所述的双功能化合物，其特征在于，所述y部分具有如下y4-y8所示的结构，其中，星号(*)位置表示y部分与l部分共价键连接的位置；

6.根据权利要求1-5任一项所述的双功能化合物，其特征在于，所述l部分为共价键，直接连接所述x部分和y部分；

7.根据权利要求1-6任一项所述的双功能化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构中的任一个：

8.一种降解受体酪氨酸激酶的药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-7任一项所述双功能化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、对映异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或者前药。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，所述药物组合物还包括至少一种的生物活性剂；

10.权利要求1-7任一项所述双功能化合物或者权利要求8或9所述药物组合物用于制备降解或抑制受体酪氨酸激酶的制剂的用途。

11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述受体酪氨酸激酶包括野生型或局部变异盘状结构域受体(d...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏向东，王金戌，齐非，辛超，高亚坤，温天乐，郭亭亭，
申请(专利权)人：泰比棣医药科技石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：