【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成方法，具体涉及一种微通道反应器连续准备米拉贝隆中间体的方法。
技术介绍
1、米拉贝隆(mirabegron)是由日本安斯泰来医药公司研发的新型并具有选择性β3肾上腺素能受体激动剂，经过美国食品药品监督管理局(fda)批准用于治疗成年人的膀胱过度活动症(oab)。米拉贝隆是首先用于治疗oab的β3肾上腺素受体激动剂类治疗药物，米拉贝隆的成功上市，它填补了β肾上腺素受体激动剂这类药物在治疗oab方面的一个空白。
2、米拉贝隆，化学名称为2-氨基-n-[4-[2-[[(2r)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]苯基]-4-噻唑乙酰胺，结构式如下：
3、
4、[[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇是合成米拉贝隆的关键中间体，关于该中间体的制备最常用的是由其前体硝基物还原制得：
5、
6、所用的还原剂有硼氢化钠、氢化锂铝、硼烷等。但上述方法使用有机还原剂所面临的问题是成本高、后处理繁琐，也可以以廉价的氢气为还原剂，在金属催化剂存在的情况下将硝基还原为氨基的方法，该方法副产物少，收率更高，催化剂可以循环反复利用，在工业规模的生产中也经常使用这种方法，但是由于氢气易燃易爆，若发生泄漏安全隐患极大，对设备及安全操作要求极高，限制了该方法的广泛应用。
7、连续流化学是指在连续流动的状态下进行化学反应的过程，具体是先分别以适当流速将两个或多个反应物料经混合装置充分混合后泵入管式、填充床、微通道甚至釜式反应器中，流经反应器的同时发生化学反应，并
技术实现思路
1、为了解决传统高压催化加氢反应釜合成米拉贝隆中间体存在的安全隐患大、收率低、纯度差、催化剂回收套用次数低等问题，本专利技术的目的在于提供了一种微通道反应器连续制备米拉贝隆中间体的方法。
2、具体的技术方案如下：
3、一种微通道反应器连续准备米拉贝隆中间体的方法，包括如下步骤：将反应原料(r)-2-{n-苄基-n-[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}-1-苯甲醇溶液与氢气通过不同管路进入预热盘管(1)中，物料经预热盘管(1)预热后进入负载金属催化剂的连续流微通道固定床反应器(2)中进行氢化还原得到[[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇，反应步骤如下：
4、
5、其中(r)-2-{n-苄基-n-[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}-1-苯甲醇溶液的浓度为
6、0.1～0.5mol/l。
7、进一步地，(r)-2-{n-苄基-n-[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}-1-苯甲醇溶液的溶剂为甲醇或乙醇。
8、进一步地，过程中氢气的压力为0.1～3mpa。
9、进一步地，连续流微通道固定床反应器为管式反应器，其内部设有催化剂填充腔，催化剂填充腔的外围为换热流体通道，催化剂填充墙分别连通物料进口和物料出口，换热流体通道分别连通换热流体入口和换热流体出口。
10、进一步地，催化剂填充腔直径为100μm-20mm，长度为10-16cm，材质为玻璃、聚四氟、不锈钢、哈氏合金、钽材、锆材中的一种。
11、进一步地，金属催化剂为雷尼镍，(r)-2-{n-苄基-n-[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}-1-苯甲醇和负载金属催化剂的质量比为1:0.05～0.10。
12、进一步地，氢化还原反应的温度为50-100℃，物料在连续流微通道固定床反应器中的停留时间为1分钟。
13、本专利技术的有益效果在于：
14、1)本专利技术反应安全性高、成本低、不需后处理，大幅地减少了反应器的持液体积，从根本上消除了氢气泄漏所产生的安全隐患；
15、2)减少釜式反应中因搅拌而带来的催化剂的摩擦损耗，不需要将催化剂与料液过滤分离，避免了后处理时催化剂与空气接触，保留了催化剂的活性，提高催化剂的持续利用效率，经济成本大幅降低；
16、3)使用更便宜的镍催化剂，相比于钯碳降低了经济成本。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种微通道反应器连续准备米拉贝隆中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：将反应原料(R)-2-{N-苄基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}-1-苯甲醇溶液与氢气通过不同管路进入预热盘管(1)中，物料经预热盘管(1)预热后进入负载金属催化剂的连续流微通道固定床反应器(2)中进行氢化还原得到
2.如权利要求1所述的一种微通道反应器连续准备米拉贝隆中间体的方法，其特征在于，(R)-2-{N-苄基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}-1-苯甲醇溶液的溶剂为甲醇或乙醇。
3.如权利要求1所述的一种微通道反应器连续准备米拉贝隆中间体的方法，其特征在于，过程中氢气的压力为0.1～3MPa。
4.如权利要求1所述的一种微通道反应器连续准备米拉贝隆中间体的方法，其特征在于，连续流微通道固定床反应器(2)为管式反应器，其内部设有催化剂填充腔(21)，催化剂填充腔(21)的外围为换热流体通道(22)，催化剂填充墙(21)分别连通物料进口(23)和物料出口(24)，换热流体通道(22)分别连通换热流体入口(25)和换热流体出口(26)。
5.
6.如权利要求1所述的一种微通道反应器连续准备米拉贝隆中间体的方法，其特征在于，金属催化剂为雷尼镍，(R)-2-{N-苄基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}-1-苯甲醇和负载金属催化剂的质量比为1:0.05～0.10。
7.如权利要求1所述的一种微通道反应器连续准备米拉贝隆中间体的方法，其特征在于，氢化还原反应的温度为50-100℃，物料在连续流微通道固定床反应器(2)中的停留时间为1分钟。
...【技术特征摘要】
1.一种微通道反应器连续准备米拉贝隆中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：将反应原料(r)-2-{n-苄基-n-[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}-1-苯甲醇溶液与氢气通过不同管路进入预热盘管(1)中，物料经预热盘管(1)预热后进入负载金属催化剂的连续流微通道固定床反应器(2)中进行氢化还原得到
2.如权利要求1所述的一种微通道反应器连续准备米拉贝隆中间体的方法，其特征在于，(r)-2-{n-苄基-n-[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}-1-苯甲醇溶液的溶剂为甲醇或乙醇。
3.如权利要求1所述的一种微通道反应器连续准备米拉贝隆中间体的方法，其特征在于，过程中氢气的压力为0.1～3mpa。
4.如权利要求1所述的一种微通道反应器连续准备米拉贝隆中间体的方法，其特征在于，连续流微通道固定床反应器(2)为管式反应器，其内部设有催化剂填充腔(21)，催化剂填充腔(21)的...
【专利技术属性】
技术研发人员：柯淼林，商鹏祥，宗加颐，王大元，郑金英，张树佳，刘辉智，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。