制备稳定的西甲硅油／阿尔维林组合的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备稳定的西甲硅油和阿尔维林盐的组合的方法。本发明专利技术进一步涉及一种制备药物组合物的方法，尤其是用于治疗伴随着鼓胀的功能性消化紊乱组合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备稳定的西甲硅油和阿尔维林盐的组合的方法。本专利技术进一步 涉及一种制备药物组合物的方法，尤其是用于治疗伴随着鼓胀(meteorism)的功能性消化 紊乱组合物。
技术介绍
功能性的肠紊乱或者非器质性的结肠病也被称为功能性的肠失调或功能性的结 肠病。它们都涉及肠运动的失调(腹泻，便秘或者两者的交替)并伴随着腹部疼痛和胃气 胀(气胀症)，但它们没有器质性的病因。这种失调会发展成为长期和反复的发作。 肠的鼓胀是一种由导致腹部疼痛的肠内的气体引起的腹部膨胀。它是功能性肠紊 乱的一种很常见的症状。肠的鼓胀不是一种严重的类型。 阿尔维林是一种解痉药，常用于治疗痉挛和伴有疼痛的肠紊乱，也用于治疗过敏 性的肠综合症(IBS)。阿尔维林作用于平滑肌细胞，阻止由传入副交感神经的剌激导致的 小肠收縮。它也通过5-HTlA羟色胺受体拮抗作用来起内脏抗感受疼痛的作用。这种作 用在大鼠的直肠膨胀模型中得到特别的论证(CoelhoAM et al. Rectal antinociceptive properties of alverine citrate are linked to antagonismat the 5—HT1 A receptor subtype. J Pharm Pharmacol. 2001 ;53(10) :1419-26)。 西甲硅油是一种二甲硅油和二氧化硅的混合物，其具有消泡作用。用于治疗肠的 肿大和气胀。多种制剂都含有这种混合物。 用于治疗伴随着鼓胀的功能性消化紊乱的一些药物组合物是市场上可买到的。可 提及的是曲美布汀，溴化匹维溴铵，美贝准林(meveberine)，间苯三酚与西甲硅油的混合物 以及柠檬酸阿尔维林和西甲硅油的混合物。 在这些组合物中，柠檬酸阿尔维林/西甲硅油的混合物(由Mayoly Splinder公司以商标Meteospasmyl⑧销售)被公认为在治疗尤其是伴随着鼓胀的功能性消化紊乱症 状上是有效的。 然而，阿尔维林盐和西甲硅油是难于配制在一个组合物中，因此存在着得到一种 制备稳定和均匀的西甲硅油和阿尔维林盐的组合的方法的需求。这种方法能促进把两种活 性成分配制在一个药物组合物中，尤其是允许得到单位剂量的再现性，这一点对于得到具 有符合要求的活性物质成分的比率的药用产品是必要的。
技术实现思路
本专利技术的目的是解决上述那些问题。 因此，本专利技术的一个目的是提供一种制备稳定的西甲硅油和阿尔维林盐的组合的 方法。 本专利技术的一个进一步的专利技术目的是提供一种制备药物组合物的方法，尤其是治疗伴随着鼓胀的功能性消化紊乱的组合物。具体实施例方式在第一个方面，本专利技术提供一种制备稳定的西甲硅油和阿尔维林盐的组合的方 法，所述方法包括下列连续的步骤 (a)优选在温和的搅拌下，在混合器中加入部分西甲硅油，然后 (b)在剧烈搅拌下向混合器中加入全部的阿尔维林盐，然后 (c)在剧烈搅拌下向混合器中加入剩余的西甲硅油，禾口 (d)保持温和的搅拌。 根据本专利技术，所期望的组合中的西甲硅油阿尔维林盐的重量比率应在240 : 50 和360 : 70之间。在一种特别优选的实施方案中，西甲硅油和阿尔维林盐(尤其是阿尔维林柠檬酸盐)之间的比率是300 : 60。在整个本申请的说明书中，除非另作表明，所述百分数是指重量百分比。 用于制备本专利技术的组合的西甲硅油为具有足够低的粘度以利于简便地实施本专利技术的方法和均匀地分散阿尔维林盐的油的形式。 因此，在一种特别的实施方案中，用于本专利技术方法的西甲硅油具有在105Pa(或者 latm)和2(TC情况下小于6000mPa. s(或者厘泊，cP)的粘度。有利的是，西甲硅油的粘度 在1000和6000mPa. s之间，优选在2500和5000mPa. s之间，更优选在2500和4500mPa. s之间。 本专利技术的方法包括将上述的西甲硅油与阿尔维林盐混合。根据本专利技术，阿尔维林 盐是指有机或者无机的阿尔维林盐。作为可以使用的有机盐，值得一提的是阿尔维林葡糖 酸盐、阿尔维林乙酸盐、阿尔维林柠檬酸盐、阿尔维林油酸盐或者阿尔维林草酸盐。作为无 机的阿尔维林盐，值得一提的是阿尔维林氯化物、阿尔维林硼酸盐、阿尔维林硝酸盐、阿尔 维林磷酸盐、阿尔维林硫酸盐或者阿尔维林碳酸盐。 根据本专利技术，优选的有机盐是阿尔维林柠檬酸盐，并且优选的无机盐是阿尔维林 氯化物。在一种特别优选和有利的实施方案中，所述阿尔维林盐是阿尔维林柠檬酸盐。 有利地，控制西甲硅油在与阿尔维林盐混合之前的温度来控制其粘度。因此，在混 合之前，西甲硅油的温度是在17和22t:之间(该温度范围称为环境温度)。比如在混合之 前西甲硅油的温度可以是2(TC。 此外，控制混合物的温度条件以控制所述组合的粘度，从而促进这两种活性成分 的混合，而不会超过可能使两种活性成分中任一种变性的值。因此，优选地，在贯穿本专利技术 方法的整个过程之中，混合物的温度优选保持在60°C以下，更优选在50°C以下。更优选地， 温度维持在4(TC或以下。此外也优选，在整个本专利技术方法的过程中，温度保持在3(TC以上。 因此，在一个优选的实施方案中，混合物的温度在30和6(TC之间，更优选在30和5(TC之 间，进一步优选在35和4(TC之间。例如，通过用包括温度监控装置、冷却和/或加热装置的 混合器来控制和维持温度。 除非另作说明，否则本专利技术的方法的步骤是在大气压力下进行的。 本专利技术的制备西甲硅油和阿尔维林盐的组合的方法对应于连续地混合这两种活性成分。 首先，在步骤(a)中，优选在温和的搅拌下，进一步优选在行星式搅拌下，在混合4器中加入部分西甲硅油。 在步骤(a)中，当在温和的搅拌下加入西甲硅油后，调节搅拌速度以确保西甲硅 油不会被剧烈搅拌。该步骤(a)的搅拌有助于形成和保持西甲硅油液体以利于最大地促进 阿尔维林的分散。 有利地，在步骤(a)中加入到混合器中的西甲硅油的量相对于最后生产的组合中 西甲硅油的总量为25-75^%，优选在40-60%之间。更优选地，在步骤(a)中加入到混合 器中的西甲硅油的量相对于最后生产的组合中西甲硅油的总量为50%。例如，为了制备重量比是300g : eog的西甲硅油阿尔维林盐混合物，尤其是西甲硅油阿尔维林柠檬酸盐的混合物，在步骤(a)中加入50%西甲硅油到混合器中，也就是在步骤(a)中先加入150g 西甲硅油。 在步骤(b)中阿尔维林盐，尤其是阿尔维林柠檬酸盐，在剧烈搅拌下加入到混合 器中，优选是在槽底搅拌下，特别是通过放置在槽底的转子/定子涡轮搅拌器。应用在槽底 的搅动有利于促进阿尔维林盐在西甲硅油中分散。因此这种类型的搅拌确保了分散质的分 散和均匀。步骤(b)可在真空下进行以避免空气的进入并有利于阿尔维林的加入。步骤 (b)的剧烈搅拌可任选地通过温和地搅拌，优选通过行星式搅拌完成。因此步骤(b)可以包 括双重的搅拌(例如，行星式搅拌和涡轮搅拌)。 当然，本领域的技术人员将保证调节混合参数以适应用来制备所述两种活性成分 的组合的设备，尤其是考虑到使用的混合器的大小尺寸。例如，在直径1米、600公升容积 的混合器中行星式的搅拌以3-20rpm(转/分)进行，涡轮搅拌(放置在槽底的转子/定 子)以500-2200本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备稳定的西甲硅油和阿尔维林盐的组合的方法，所述方法包括下列连续的步骤：（ａ）优选在温和的搅拌下，向混合器中加入部分西甲硅油，然后（ｂ）在剧烈搅拌下向所述混合器中加入全部的阿尔维林盐，然后（ｃ）在剧烈搅拌下向所述混合器中加入西甲硅油的剩余部分，以及（ｄ）保持温和的搅拌。

【技术特征摘要】
制备稳定的西甲硅油和阿尔维林盐的组合的方法，所述方法包括下列连续的步骤(a)优选在温和的搅拌下，向混合器中加入部分西甲硅油，然后(b)在剧烈搅拌下向所述混合器中加入全部的阿尔维林盐，然后(c)在剧烈搅拌下向所述混合器中加入西甲硅油的剩余部分，以及(d)保持温和的搅拌。2. 权利要求1所述的方法，其中在所制备的组合中，西甲硅油和阿尔维林盐的重量比 是在240 : 50至360 : 70之间。3. 权利要求l所述的方法，其中所述组合中加入的西甲硅油具有2500至4500mPa. s之 间的粘度。4. 权利要求l所述的方法，其中在步骤(a)所加入的西甲硅油占所述组合中西甲硅油 总量的50%。5. 权...

【专利技术属性】
技术研发人员：B德隆比加尔，
申请(专利权)人：法国优德制药厂，
类型：发明
国别省市：FR[法国]