(Z)-因多昔芬的组合物和其富集方法技术

本文阐述了制造(Z)‑因多昔芬、其盐、因多昔芬的结晶形式和包含其的组合物的方法。本文还阐述了(Z)‑因多昔芬的结晶形式。制造(Z)‑因多昔芬的方法可包括一个或多个富集步骤以富集组合物中存在的(Z)‑因多昔芬的量。富集可包括一个或多个结晶、重结晶或分级重结晶步骤以降低所述组合物中一种或多种杂质的水平。这些方法可为工业上可扩展的。本文还阐述了富集通过本文所述的方法产生的(Z)‑因多昔芬的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

技术介绍

1、乳腺癌是目前女性中最常见的癌症形式，并且它是人类癌症死亡的第二大病因。将选择性雌激素受体调节剂(例如他莫昔芬(tamoxifen))用于治疗患有内分泌反应性乳腺癌(例如激素依赖性或激素敏感性乳腺癌)的女性。因多昔芬(endoxifen)是一种强效的选择性雌激素受体调节剂(serm)。然而，(z)-异构体((z)-因多昔芬)具有比相关(e)-异构体((e)-因多昔芬)更强效的抗雌激素活性。因此，业内仍需要纯化(z)-因多昔芬和使组合物富集(z)-因多昔芬的方法。

技术实现思路

1、本公开提供了产生高纯度的(z)-因多昔芬的工业上可扩展的合成方法，以及包含合成(z)-因多昔芬的药物组合物。本文所提供的方法尤其可用于减少和/或去除作为杂质的亚异丙基丙酮。本文还提供了(z)-因多昔芬的结晶形式。

2、在多个方面，本公开提供了纯化式(iv)化合物的方法，

3、

4、所述方法包括：提供包含所述式(iv)化合物的式(iii)化合物；

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6、对所本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种纯化式(IV)化合物的方法，

2.如权利要求1所述的方法，其中所述提供所述式(III)化合物包括：

3.如权利要求2所述的方法，其中所述麦克默里反应包括使所述式(II)化合物和所述苯丙酮与锌和氯化钛(IV)接触。

4.如权利要求3所述的方法，其中所述麦克默里反应还包括维持不低于60℃的温度不少于8小时。

5.如权利要求3或权利要求4所述的方法，其中将所述锌、所述氯化钛(IV)或二者溶解或悬浮于四氢呋喃中。

6.如权利要求3-5中任一项所述的方法，其中在接触所述式(II)化合物之前，将所述锌和所述氯化钛(IV)在不低于60...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种纯化式(iv)化合物的方法，

2.如权利要求1所述的方法，其中所述提供所述式(iii)化合物包括：

3.如权利要求2所述的方法，其中所述麦克默里反应包括使所述式(ii)化合物和所述苯丙酮与锌和氯化钛(iv)接触。

4.如权利要求3所述的方法，其中所述麦克默里反应还包括维持不低于60℃的温度不少于8小时。

5.如权利要求3或权利要求4所述的方法，其中将所述锌、所述氯化钛(iv)或二者溶解或悬浮于四氢呋喃中。

6.如权利要求3-5中任一项所述的方法，其中在接触所述式(ii)化合物之前，将所述锌和所述氯化钛(iv)在不低于60℃的温度下混合不少于2小时。

7.如权利要求3-6中任一项所述的方法，其中所述式(ii)化合物处于包含所述苯丙酮的悬浮液中。

8.如权利要求7所述的方法，其中所述悬浮液是悬浮于有机溶剂中。

9.如权利要求8所述的方法，其中所述有机溶剂选自由以下组成的组：2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二乙醚、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甘醇二甲醚、硝基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、吡啶、丙酮、乙腈、苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、二甲苯、己烷、环己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷和其组合。

10.如权利要求8或权利要求9所述的方法，其中所述有机溶剂是四氢呋喃。

11.如权利要求7-10中任一项所述的方法，其中在接触所述锌和所述氯化钛(iv)之前，将所述悬浮液在不低于60℃的温度下混合。

12.如权利要求3-11中任一项所述的方法，其中所述麦克默里反应还包括用有机溶剂萃取在使所述式(ii)化合物与所述锌和所述氯化钛(iv)接触时产生的产物。

13.如权利要求12所述的方法，其中所述有机溶剂选自由以下组成的组：2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二乙醚、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甘醇二甲醚、硝基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、吡啶、丙酮、乙腈、苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、二甲苯、己烷、环己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷和其组合。

14.如权利要求12或权利要求13所述的方法，其中所述有机溶剂是2-甲基四氢呋喃。

15.如权利要求12-14中任一项所述的方法，其中用包含碳酸盐的溶液进一步萃取在使所述式(ii)化合物与所述锌和所述氯化钛(iv)接触时产生的所述产物。

16.如权利要求15所述的方法，其中所述碳酸盐选自由以下组成的组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸镁和碳酸钙。

17.如权利要求15或权利要求16所述的方法，其中所述碳酸盐是碳酸钾。

18.如权利要求12-17中任一项所述的方法，其中用包含阿瑞尼斯碱的溶液进一步萃取在使所述式(ii)化合物与所述锌和所述氯化钛(iv)接触时产生的所述产物。

19.如权利要求18所述的方法，其中所述阿瑞尼斯碱选自由以下组成的组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化锂。

20.如权利要求18或权利要求19所述的方法，其中所述阿瑞尼斯碱是氢氧化钠。

21.如权利要求12-20中任一项所述的方法，其中用包含中性盐的溶液进一步萃取在使所述式(ii)化合物与所述锌和所述氯化钛(iv)接触时产生的所述产物。

22.如权利要求21所述的方法，其中所述中性盐选自由以下组成的组：氯化钠、氯化钾、硫酸钾、硫酸钠、硝酸钾、硝酸钠、氯酸钾、氯酸钠、过氯酸钾和过氯酸钠。

23.如权利要求21或权利要求22所述的方法，其中所述中性盐是氯化钠。

24.如权利要求2-23中任一项所述的方法，其中所述提供所述式(iii)化合物还包括在丙酮、乙腈或二者中浓缩通过所述麦克默里反应产生的产物。

25.如权利要求2-24中任一项所述的方法，其中所述提供所述式(iii)化合物还包括在丙酮、乙腈或二者中洗涤通过所述麦克默里反应产生的产物。

26.如权利要求2-25中任一项所述的方法，其中所述提供所述式(ii)化合物包括：

27.如权利要求26所述的方法，其中所述脱甲基反应包括使所述式(i)化合物与n-乙基二异丙基胺接触。

28.如权利要求27所述的方法，其中将所述式(i)化合物、所述n-乙基二异丙基胺或二者溶解于有机溶剂中。

29.如权利要求28所述的方法，其中所述有机溶剂选自由以下组成的组：2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二乙醚、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甘醇二甲醚、硝基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、吡啶、丙酮、乙腈、苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、二甲苯、己烷、环己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷和其组合。

30.如权利要求28或权利要求29所述的方法，其中所述有机溶剂是四氢呋喃。

31.如权利要求26-30中任一项所述的方法，其中所述脱甲基反应包括使所述式(i)化合物与氯甲酸1-氯乙酯接触。

32.如权利要求31所述的方法，其中将所述式(i)化合物和所述氯甲酸1-氯乙酯加热到回流。

33.如权利要求31或权利要求32所述的方法，其中将所述式(i)化合物和所述氯甲酸1-氯乙酯在不低于60℃下混合不少于12小时。

34.如权利要求26-33中任一项所述的方法，其中所述脱甲基反应包括使所述式(i)化合物与包含阿瑞尼斯酸的溶液接触。

35.如权利要求34所述的方法，其中所述阿瑞尼斯酸选自由以下组成的组：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢硫酸、乙酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、亚硫酸、氯酸、过氯酸、亚氯酸、磷酸、亚磷酸和碳酸。

36.如权利要求34或权利要求35所述的方法，其中所述阿瑞尼斯酸是盐酸。

37.如权利要求26-36中任一项所述的方法，所述方法还包括将所述脱甲基反应的ph增加到至少约13或至少约13.4。

38.如权利要求37所述的方法，其中增加所述ph包括将包含阿瑞尼斯碱的溶液添加到所述脱甲基反应中。

39.如权利要求38所述的方法，其中所述阿瑞尼斯碱选自由以下组成的组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化锂。

40.如权利要求38或权利要求39所述的方法，其中所述阿瑞尼斯碱是氢氧化钠。

41.如权利要求26-40中任一项所述的方法，所述方法还包括用乙酸乙酯萃取所述式(ii)化合物。

42.如权利要求1-41中任一项所述的方法，其中所述乙酸乙酯分级重结晶包括使所述式(iii)化合物与乙酸乙酯和阿瑞尼斯酸接触以萃取所述式(iv)化合物。

43.如权利要求42所述的方法，其中所述阿瑞尼斯酸选自由以下组成的组：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢硫酸、乙酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、亚硫酸、氯酸、过氯酸、亚氯酸、磷酸、亚磷酸和碳酸。

44.如权利要求42或权利要求43所述的方法，其中所述阿瑞尼斯酸是盐酸。

45.如权利要求42-44中任一项所述的方法，其中将所述式(iii)化合物、所述乙酸乙酯和所述阿瑞尼斯酸在50℃至70℃或55℃至65℃下混合不少于6小时。

46.如权利要求42-45中任一项所述的方法，其中所述乙酸乙酯分级重结晶还包括通过添加阿瑞尼斯碱将包含所述式(iii)化合物的溶液的ph增加到不小于12。

47.如权利要求46所述的方法，其中所述阿瑞尼斯碱选自由以下组成的组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化锂。

48.如权利要求46或权利要求47所述的方法，其中所述阿瑞尼斯碱是氢氧化钠。

49.如权利要求42-45中任一项所述的方法，其中所述乙酸乙酯分级重结晶还包括添加乙酸乙酯以萃取所述式(iv)化合物。

50.如权利要求42-45中任一项所述的方法，其中所述乙酸乙酯分级重结晶还包括用包含中性盐的溶液洗涤所述式(iv)化合物。

51.如权利要求50所述的方法，其中所述中性盐选自由以下组成的组：氯化钠、氯化钾、硫酸钾、硫酸钠、硝酸钾、硝酸钠、氯酸钾、氯酸钠、过氯酸钾和过氯酸钠。

52.如权利要求50或权利要求51所述的方法，其中所述中性盐是氯化钠。

53.如权利要求42-52中任一项所述的方法，其中所述乙酸乙酯分级重结晶还包括过滤所述式(iv)化合物。

54.如权利要求1-53中任一项所述的方法，其中所述丙酮结晶包括使所述式(iv)化合物与丙酮接触。

55.如权利要求54所述的方法，其中所述丙酮结晶还包括使所述式(iv)化合物和所述丙酮与2-丙醇接触。

56.如权利要求1-55中任一项所述的方法，其中所述四氢呋喃结晶包括使所述式(iv)化合物与四氢呋喃接触。

57.如权利要求56所述的方法，其中所述四氢呋喃结晶还包括使所述式(iv)化合物和所述四氢呋喃与2-丙醇接触。

58.如权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述乙酸乙酯分级重结晶、所述丙酮结晶、所述四氢呋喃结晶或其组合降低所述式(iii)化合物或所述式(iv)化合物中(e)-因多昔芬的水平。

59.如权利要求58所述的方法，其中所述乙酸乙酯分级重结晶、所述丙酮结晶、所述四氢呋喃结晶或其组合使所述式(iii)化合物或所述式(iv)化合物中所述(e)-因多昔芬的水平降低至少约99.9％、99％、97％、75％、60％、50％、45％、40％、30％、20％、10％或5％。

60.如权利要求58或权利要求59所述的方法，其中所述(e)-因多昔芬的水平是通过hplc来测量。

61.如权利要求1-60中任一项所述的方法，其中所述乙酸乙酯分级重结晶、所述丙酮结晶、所述四氢呋喃结晶或其组合降低了所述式(iii)化合物或所述式(iv)化合物中亚异丙基丙酮的水平。

62.如权利要求61所述的方法，其中所述乙酸乙酯分级重结晶、所述丙酮结晶、所述四氢呋喃结晶或其组合使所述式(iii)化合物或所述式(iv)化合物中所述亚异丙基丙酮的水平降低至少约99.9％、99％、97％、75％、60％、50％、40％、30％、20％、15％、10％、5％或1％。

63.如权利要求61或权利要求62所述的方法，其中所述亚异丙基丙酮的水平是通过hplc来测量。

64.如权利要求1-63中任一项所述的方法，其中所述乙酸乙酯分级重结晶、所述丙酮结晶、所述四氢呋喃结晶或其组合降低了所述式(iii)化合物或所述式(iv)化合物中4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚的水平、4-(1-(4-异丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚的水平、或1-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-1,2-双(4-羟基苯基)-2-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇的水平。

65.如权利要求64所述的方法，其中所述乙酸乙酯分级重结晶、所述丙酮结晶、所述四氢呋喃结晶或其组合使所述4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚的水平降低至少约99.9％、99％、97％、75％、60％、50％、40％、30％、20％、15％、10％、5％或1％。

66.如权利要求64或权利要求65所述的方法，其中所述乙酸乙酯分级重结晶、所述丙酮结晶、所述四氢呋喃结晶或其组合使所述4-(1-(4-异丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚的水平降低至少约99.9％、99％、97％、75％、60％、50％、40％、30％、20％、15％、10％、5％或1％。

67.如权利要求64-66中任一项所述的方法，其中所述乙酸乙酯分级重结晶、所述丙酮结晶、所述四氢呋喃结晶或其组合使所述1-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-1,2-双(4-羟基苯基)-2-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇的水平降低至少约99.9％、99％、97％、75％、60％、50％、40％、30％、20％、15％、10％、5％或1％。

68.如权利要求64-67中任一项所述的方法，其中所述1-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-1,2-双(4-羟基苯基)-2-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇的水平包含(1s,2r)-1-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-1,2-双(4-羟基苯基)-2-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇的水平；(1r,2s)-1-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-1,2-双(4-羟基苯基)-2-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇的水平；(1s,2s)-1-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-1,2-双(4-羟基苯基)-2-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇的水平；(1r,2r)-1-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-1,2-双(4-羟基苯基)-2-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇的水平；或其组合。

69.如权利要求64-68中任一项所述的方法，其中所述4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚的水平、所述4-(1-(4-异丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚的水平、或所述1-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-1,2-双(4-羟基苯基)-2-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇的水平是通过hplc来测量。

70.如权利要求1-69中任一项所述的方法，其中所述式(iv)化合物经纯化具有至少96％(w/w)的纯度。

71.一种组合物，所述组合物包含：

72.如权利要求71所述的组合物，其中相对于所述组合物的总量，所述杂质包含不超过3％(w/w)的(e)-因多昔芬。

73.一种组合物，所述组合物包含通过权利要求1-70中任一项所述的方法产生的式(iv)化合物。

74.如权利要求71-73中任一项所述的组合物，所述组合物包含不超过3重量％、2.5重量％、2重量％、1.5重量％或1重量％的(e)-因多昔芬。

75.如权利要求71-74中任一项所述的组合物，所述组合物包含不少于97重量％、97.5重量％、98重量％、98.5重量％或99重量％的(z)-因多昔芬。

76.如权利要求71-75中任一项所述的组合物，所述组合物包含不超过5ppm、10ppm、15ppm、20ppm或25ppm的亚异丙基丙酮。

77.如权利要求71-76中任一项所述的组合物，所述组合物包含不超过0.1重量％、0.15重量％、0.2重量％、0.25重量％、0.3重量％、0.4重量％或0.5重量％的4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚。

78.如权利要求71-77中任一项所述的组合物，所述组合物包含不超过0.1重量％、0.15重量％、0.2重量％、0.25重量％、0.3重量％、0.4重量％或0.5重量％的4-(1-(4-异丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚。

79.如权利要求71-78中任一项所述的组合物，所述组合物包含不超过0.1重量％、0.15重量％、0.2重量％、0.25重量％、0.3重量％、0.4重量％、0.5重量％、0.6重量％、0.7重量％、0.8重量％、0.9重量％或1重量％的1-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-1,2-双(4-羟基苯基)-2-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇。

80.如权利要求71-79中任一项所述的组合物，所述组合物包含不超过0.1重量％、0.15重量％、0.2重量％、0.25重量％、0.3重量％、0.4重量％或0.5重量％的(1s,2r)-1-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-1,2-双(4-羟基苯基)-2-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇。

81.如权利要求71-80中任一项所述的组合物，所述组合物包含不超过0.1重量％、0.15重量％、0.2重量％、0.25重量％、0.3重量％、0.4重量％或0.5重量％的(1r,2s)-1-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-1,2-双(4-羟基苯基)-2-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇。

82.如权利要求71-81中任一项所述的组合物，所述组合物包含不超过0.1重量％、0.15重量％、0.2重量％、0.25重量％、0.3重量％、0.4重量％或0.5重量％的(1s,2s)-1-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-1,2-双(4-羟基苯基)-2-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇。

83.如权利要求71-82中任一项所述的组合物，所述组合物包含不超过0.1重量％、0.15重量％、0.2重量％、0.25重量％、0.3重量％、0.4重量％或0.5重量％的(1r,2r)-1-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-1,2-双(4-羟基苯基)-2-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇。

84.如权利要求71-83中任一项所述的组合物，所述组合物包含不超过5000ppm的乙醇。

85.如权利要求71-84中任一项所述的组合物，所述组合物包含不超过3000ppm的甲醇。

86.如权利要求71-85中任一项所述的组合物，所述组合物包含不超过5000ppm的丙酮。

87.如权利要求71-86中任一项所述的组合物，所述组合物包含不超过5000ppm的2-丙醇。

88.如权利要求71-87中任一项所述的组合物，所述组合物包含不超过410ppm的乙腈。

89.如权利要求71-88中任一项所述的组合物，所述组合物包含不超过5000ppm的乙酸乙酯。

90.如权利要求71-89中任一项所述的组合物，所述组合物包含不超过720ppm的四氢呋喃。

91.如权利要求71-90中任一项所述的组合物，所述组合物包含不超过520ppm的2-甲基四氢呋喃。

92.如权利要求71-91中任一项所述的组合物，所述组合物包含不超过5000ppm的正庚烷。

93.如权利要求71-92中任一项所述的组合物，所述组合物包含不超过130ppm的锌。

94.如权利要求71-93中任一项所述的组合物，所述组合物包含不超过2ppm的苯。

95.一种包含式(iii)化合物的结晶形式的组合物：

96.如权利要求95所述的组合物，其中所述组合物中至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约98重量％或至少约99重量％的所述式(iii)化合物是(z)-异构体。

97.如权利要求95或权利要求96所述的组合物，其中至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％的所述式(iii)化合物是形式iv、形式v、形式vi、形式vii、形式viii、形式ix、形式x、形式xi、形式xii、形式xiii、形式xiv、形式xv、形式xix或其组合。

98.如权利要求93-95中任一项所述的组合物，其中所述式(iii)化合物的所述结晶形式在环境温度下稳定至少1天、至少3天，在环境温度下稳定至少7天，在环境温度下稳定至少14天，在环境温度下稳定至少21天，在环境温度下稳定至少30天，在环境温度下稳定至少...

【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂文·C·夸伊，孙耀临，骆威仁，洪琨智，许家甄，
申请(专利权)人：阿托萨治疗学公司，
类型：发明
国别省市：